Función de las proteínas del citoesqueleto en la regulación del linfocito en la enfermedad de Alzheimer

Resumo

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza neuropatológicamente por la presencia de placas de amiloide y ovillos neurofibrilares en el tejido cerebral. Estas fueron descritas por primera vez en 1906 por el Dr. Alois Alzheimer. Se identifica principalmente por la incapacidad de recordar información, problemas de conducta y razonamiento, así como dificultades en la realización de tareas complejas como las funciones del lenguaje y habilidades visoespaciales. Uno de los principales factores de riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer es la depresión. La relación entre la depresión y la enfermedad de Alzheimer es compleja y es objeto de numerosas investigaciones. Aunque todavía no se comprende completamente, se han identificado varios vínculos entre ambas condiciones. El trastorno de depresión mayor se trata de una enfermedad neuropsiquiátrica crónica que incluye un estado de ánimo triste, irritabilidad, anhedonia, insomnio, disminución del apetito, retraso psicomotor, disminución de la energía, baja autoestima e ideación suicida. Las personas que han experimentado episodios de depresión, especialmente en etapas más avanzadas de la vida, pueden tener un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Además, la depresión recurrente puede contribuir a cambios en el cerebro, como la inflamación crónica, el estrés oxidativo y la disminución de la neuroplasticidad, que podrían facilitar la aparición de la enfermedad de Alzheimer. Se desconoce la conexión que podría existir entre la enfermedad de Alzheimer y el trastorno depresivo mayor, puesto que durante la evolución clínica de la enfermedad de Alzheimer entre las fases prodrómicas y de deterioro cognitivo leve hay signos de sintomatología depresiva, al igual que en los casos en la que pacientes que han sido diagnosticados de enfermedad de Alzheimer podrían haber sufrido de trastorno depresivo previo. Por esta razón, se decide estudiar si es el trastorno de depresión mayor un predecesor como factor de riesgo de la enfermedad de Alzheimer o si es una consecuencia de la misma. La relación entre la depresión y la enfermedad de Alzheimer a nivel molecular incluye alteraciones en las proteínas del citoesqueleto, particularmente Tau y Aß, que desempeñan un papel clave en ambas condiciones. Estas alteraciones afectan la función y estabilidad de las neuronas y contribuyen a la neurodegeneración. Datos de nuestro grupo muestran como en los diferentes trastornos mentales graves y en la enfermedad de Alzheimer siempre se encuentran alteradas las proteínas del citoesqueleto en el plasma. Desconocemos la razón, pero esto nos abrió la hipótesis que estas pueden estar alteradas en el linfocito y otras células circulantes del sistema inmune, lo cual altera los mecanismos de inflamación, y esto poder tener alguna respuesta en las patologías mentales o neurodegenerativas. De la misma manera, el vínculo que se establece entre el sistema inmune y nervioso podría favorecer la búsqueda de potenciales biomarcadores, por lo que el objetivo de este trabajo se centrará en estudiar las posibles alteraciones en la expresión de las proteínas del citoesqueleto que intervienen en la comunicación celular. Con este objetivo desarrollamos este trabajo de tesis doctoral en cuatro capítulos donde investigamos mediante análisis de proteómica, nos centramos en una proteína del citoesqueleto en concreto como es talina, para luego comentar qué sucede con otras proteínas del citoesqueleto y acabamos con unos experimentos donde simulamos in vitro la alteración celular con la finalidad de estudiar si hay cambios en las proteínas del citoesqueleto. Como resultado, tras todo el análisis proteómico realizado, se seleccionaron las proteínas que intervenían en la comunicación celular entre el sistema inmune y el sistema nervioso, más concretamente las localizadas en el citoesqueleto celular (TLN, VCL, ITGB3, RIAM, PIP5K1C, ITGB2 y PXN). En el caso de la proteína talina, el resultado no fue realmente significativo en cuanto al posible vínculo entre la depresión y la enfermedad de Alzheimer, por lo que no sería un potencial biomarcador en la etiopatogenia de ambas patologías. Además, las proteínas candidatas a ser biomarcador en la etiopatogenia de la depresión y la enfermedad de Alzheimer podrían ser RIAM y ß3 integrina, en las que se observaron cambios significativos tanto en las muestras de LCR como de plasma, así como en las imágenes de inmunofluorescencias. En el modelo in vitro utilizado para simular una enfermedad neurodegenerativa como la enfermedad de Alzheimer, reveló que el efecto del estrés oxidativo produjo alteraciones en la expresión de la proteína citoesquelética paxilina.