Síntesis de análogos de calcitriol modificados en C-18 y de metabolitos de vitamina D3 Hidroxilados en C-24

Resumo

Mediante una reacción de funcionalización remota fotoquímica de la posición C-18 de un biciclo CD esteroidal, asistidapor un hidroxilo en la posición C-20, se han sintetizado la (8B)-8-[(terc-bultildimetilsilil)oxi]des-A,B-18-yodo-pregnan-20-ona. A partir de este compuesto, se ha preparado el (1a,3B,5Z,7E)-18-(3-hidroxi-3-metilbutil)-20-metil-9,10-secopregna-5,7,10(19),20-tetraeno-1,3-diol, mediante una reacción de adición conjugada en presencia de par Zn(Cu) y con radiación ultrasónica. Este es el primer análogo de calcitriol con una cadena hidroxilada, similar a la natural, unida a la posición C-18. Se ha sintetizado el (1a,3B,5Z,7E,20R)-18,20-epoxi-21-nor-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-1,3,25-triol,primer analogo de calcitriol que presenta un puente éter entre las posiciones C-18 y C-20, limitando los grados de libertad de la cadena lateral, y al mismo tiempo, situando un átomo de oxígeno próximo a dicha cadena. Mediante reacción de adición conjugada inducida por ultrasonidos de un yoduro primario que contiene el biciclo CD esteroidal sobre una R-dioxolanona a,B-insaturada, se ha obtenido el compuesto de adición conjugada (2 ¿R, 5¿E,8B)-23-[2¿-(terc-butil)-4¿-oxo-1¿,3¿-dioxolan-5¿-il]-des-A,B-24-norcolan-8-ol en un exceso diastereomerico del 83%. De manera similar, partiendo de una S-dioxolanona a, B-insaturada, se ha obtenido el compuesto de adición conjugada (2¿S,5¿E,8B)-23-[2¿-(terc-butil)-4¿-oxo-1¿,3¿-dioxolan-5¿-il]-des-A,B-24-norcolan-8-ol en un exceso diastereomérico del 86%. A partir de estos dos compuestos se han sintetizado, por primera vez de forma convergente y con elevadas diastereoselectivas, los metabolitos de la vitamina D3 24-hidroxilados: 24R,25-dihidroxivitamina D3 o Secalciferol, 1a,24R,25-trihidroxivitamina D3, y24S,25-dihidroxivitamina D3.