Sistema OXPHOS: integración funcional de dos genomas

Resumo

El DNA mitocondrial (mtDNA) es peculiar por muchos aspectos: es circular, extranuclear y poliploide, no tiene intrones, es transmitido uniparentalmente (no cumple las reglas mendelianas), no sufre recombinación y tiene su propio código genético. Si se valora la transcendencia del mtDNA por el tamaño genómico, podría ser considerado casi irrelevante: tan solo 16.569 pb que codifican para 13 proteínas mitocondriales, frente a más de los 3,3 billones de pb del genoma nuclear (nDNA) que codifican para más de 1000 proteínas mitocondriales. Pero, de su relevancia da idea el esfuerzo energético de la célula en su mantenimiento, ya que en términos de masa, el mtDNA representa en torno al 1-3% del DNA celular total, encontrándose en el rango de cualquier otro cromosoma, y alcanza hasta un 35% del DNA total de un oocito. El mtDNA concentra un número estable de polimorfismos en regiones codificantes que definen los llamados haplogrupos mitocondriales. Aunque durante mucho tiempo esta diversidad genética fue considerada funcionalmente irrelevante, en los último años la neutralidad funcional de las variantes de mtDNA se encuentra en constante debate. En este trabajo se ha abordado el estudio de las implicaciones funcionales de la variabilidad poblacional del mtDNA, teniendo en cuenta el doble origen genético de la cadena de transporte de electrones (mETC), en modelos murinos. El sistema de fosforilación oxidativa (OXPHOS) es el único proceso de las células animales cuyos componentes están codificados en dos genomas (mtDNA y nDNA). Por ello proponemos que se pueden generar diferentes grados de ajuste estructural entre los productos génicos nucleares y mitocondriales, concepto que, para distinguirlo del desajuste patológico, denominamos ¿mismatch intrínseco del nDNA/mtDNA¿. Esta hipótesis predice que para un determinado haplotipo de mtDNA, su combinación con diferentes componentes nucleares puede generar un rendimiento variable de la mETC (no patológico) que puede ser detectado a nivel celular desencadenando cascadas de señalización y adaptación específicas. Para evaluar este fenómeno se han usado ratones conplásticos (idéntico nDNA y distinto mtDNA) y heteroplásmicos (contienen dos variantes de mtDNA en la misma célula). De este modo se ha puesto de manifiesto la relevancia del ¿mismatch nDNA/mtDNA¿, y por tanto las implicaciones funcionales de las variantes de mtDNA, en tres puntos claves de la vida de un individuo: (i) durante el desarrollo embrionario, donde un nuevo contexto nuclear se enfrenta a una variante de mtDNA, (ii) en un individuo formado, donde diferentes contextos nucleares y funcionales conviven en los diferentes tipos celulares, (iii) y durante el proceso de envejecimiento, cuando se produce un declive en la capacidad homeostática celular