Efecto de los mediadores metabólicos leptina, IL-6 y estradiol en la activación microglial e implicación en la momeostasis energética en diferentes modelos de inflamación sistémica crónica

Abstract

Las células de microglía representan el sistema inmune innato en el cerebro, estas células se activan por señales proinflamatorias como las citoquinas. Además, la activación microglial puede estar regulada por mediadores metabólicos, como el estradiol o la leptina. Recientemente se ha descrito que la obesidad cursa con un estado de inflamación moderado pero crónico a nivel periférico, denominada metainflamación, donde se encuentran elevados los niveles de leptina y citoquinas, como las interleuquinas-1, 6 y el factor de necrosis tumoral-¿ (IL-1, la IL-6 y el TNF-¿). En el sistema nervioso central (SNC), esta metainflamación podría estar afectando a la activación de las células de microglía. La hipótesis general de la tesis consiste en que la inflamación sistémica crónica inducida por el estado de sobrepeso o por patógenos, modula los niveles circulantes de citoquinas como la leptina, que a su vez afecta a la activación microglial, la producción de citoquinas centrales y la respuesta a moduladores neuroendocrinos como el estradiol y la leptina, que vinculan las respuestas inmune y neuroendocrina en estos procesos fisiopatológicos. Por lo tanto, el objetivo inicial de nuestro trabajo es determinar si el sobrepeso, la leptina y el estradiol pueden regular la activación microglial y la acción de citoquinas como la IL-6 en el SNC y por otra parte, si los moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERMs), tamoxifeno y raloxifeno, pueden modular de una manera específica la activación de la microglía y la acción de citoquinas como la IL-6 en el SNC. Nuestros resultados indican que el sobrepeso es capaz de inducir la activación microglial en áreas específicas hipotalámicas, de forma especialmente significativa en el núcleo ventromedial hipotalámico (VMN) y en el quiasma óptico (OX), eminencia media (EM), y la sustancia blanca del cerebelo. Además se observa un incremento de los niveles de la IL-6 en hipotálamo y cerebelo y una modulación diferencial de su receptor (IL-6R¿) en ambas áreas. Cuando administramos intracerebroventricularmente el tratamiento crónico con leptina, que está elevada en las ratas con sobrepeso y es capaz de estimular a las células de microglía in vitro produciendo citoquinas, observamos que se produce un aumento de la activación microglial hipotalámica y que la leptina está modulando el sistema de la IL-6/IL-6R¿ y al receptor de estrógenos ¿ (ER¿) de una forma inversa en hipotálamo y cerebelo. Analizamos el efecto directo de la leptina y el estradiol sobre el sistema IL-6/IL-6R¿ y los receptores de estrógeno (ERs), en las células de microglía de la línea tumoral BV-2, observando como la leptina y el estradiol ejercen una acción directa en el sistema IL-6/IL-6R¿ y en el ERß, incrementando la expresión de la IL-6 y los niveles proteícos del IL-6R¿ y el ERß, en las células de microglía BV-2. Por último, observamos como en un modelo de inflamación sistémica inducida por el lipopolisacárido bacteriano (LPS) en ratas ovariectomizadas, la ovariectomía y el LPS modulan la densidad de células inmunorreactivas para la IL-6 y el IL-6R¿, y como los compuestos estrogénicos establecen un control de la IL-6 y su receptor y paralelamente ejercen un efecto antiinflamatorio en las células de microglía, en el que podría estar implicado el ER¿. En resumen, nuestros resultados indican como el sobrepeso puede inducir la activación microglial y cambios en el sistema de la IL-6/IL-6R¿ en hipotálamo y cerebelo, por lo que la microglía podría desempeñar un papel en la respuesta central a cambios metabólicos, que podría ser debido al incremento de los niveles de leptina circulantes. Por otro lado, en la sustancia blanca del cerebelo, el tamoxifeno y el raloxifeno disminuyen la activación microglial, sugiriendo que estos SERMs podrían tener utilidad terapéutica para disminuir la inflamación cerebral.