Carcinoma de tiroides de estirpe folicular identificación y caracterización funcional de genes de baja penetrancia

Resumo

Los carcinomas de tiroides de células foliculares se comportan como una enfermedad compleja o multifactorial, en la que múltiples variantes, localizadas en genes de baja penetrancia (GBP) interactúan entre sí y con el ambiente, determinando la susceptibilidad individual. En este contexto, sólo los estudios de asociación tienen la potencia adecuada para detectar GBP. En este trabajo, hemos realizado un estudio caso-control en dos pasos, empleando una aproximación de genes candidatos. En la primera fase del estudio o serie de descubrimiento, que incluyó más de 600 casos y más de 500 controles, pareados por género y edad, estudiamos un grupo de genes cuidadosamente seleccionados por su papel biológico y/o expresión diferencial en estos tumores. Dichos genes se representaron con variantes polimórficas, tanto tagSNPs como polimorfismos potencialmente funcionales. Además, durante el desarrollo de esta tesis, recopilamos una segunda serie de muestras, que contó con 1020 casos y 1040 controles, y fue empleada como fase de validación de las variantes más significativas de la primera fase. Esta aproximación nos permitió identificar varios GBP relacionados con la susceptibilidad al cáncer de tiroides. En primer lugar, identificamos el polimorfismo rs34330 (c.-79C>T) del gen CDKN1B (p27) como un factor de riesgo a desarrollar la variante folicular del carcinoma papilar de tiroides (CPTvf) en población española (OR=2.12; IC 95%=1.09-4.15; P=0.023). Además, demostramos que los portadores del genotipo de riesgo rs34330TT muestran una tasa de transcripción menor de CDKN1B, lo que supone un mecanismo alternativo de regulación negativa de p27. En segundo lugar, demostramos que la variante rs1867277 (c.-283G>A) del gen FOXE1 está asociada de forma muy significativa con el desarrollo del carcinoma papilar de tiroides (CPT) en tres poblaciones caucásicas independientes (OR (por alelo)=1.45; IC 95 %=1.30-1.61; P=4.7 x 10 -12 ). El mecanismo subyacente que explicaría la susceptibilidad es un reclutamiento diferencial de los factores de transcripción USF1 y USF2 al promotor de FOXE1, que se produce exclusivamente en presencia del alelo de riesgo rs1867277A. Otros loci candidatos a actuar como GBPs identificados en nuestro estudio son TSHR, TG y SMAD7, aunque sus variantes causales no pudieron ser determinadas. Por último, mediante un estudio de epistasia o interacción gen-gen, identificamos nuevos GBP potenciales, siendo el gen PAX8 el más destacado. En resumen, nuestro estudio ha permitido ampliar el conocimiento de los factores genéticos que determinan la susceptibilidad al cáncer de tiroides de estirpe folicular. Además, demuestra que los estudios de genes candidatos, basados en un conocimiento biológico sólido, en un número de muestras amplio y en la adecuada estratificación de pacientes en subgrupos clínicamente homogéneos, constituyen una ¿ aproximación eficaz para la detección de GBP en un modelo de enfermedad compleja como el cáncer de tiroides.