Análisis del papel de los sistemas rfrp/npff-1r y kiss 1/gpr54 en el control del eje gonadotropico

Resumo

En sociedades desarrolladas como la nuestra, existe un considerable interés en la manipulación de la capacidad reproductora, ya sea para su supresión/inhibición temporal, bien para su restauración en condiciones de infertilidad, o para el tratamiento de diversas patologías relacionadas con la misma, por ejemplo tumores hormono-dependientes. Esto ha posibilitado un avance considerable en el conocimiento de nuevas señales implicadas en el control fisiológico del eje reproductor. Dentro de estas señales se encuentra el sistema Kiss1/GPR54, el cual ha surgido como uno de los principales reguladores (estimuladores) de la secreción de gonadotropinas y sobre el que se ha desencadenado una amplia serie, pero aún incompleta, de estudios genéticos, fisiológicos y farmacológicos dirigidos a caracterizar el papel de este sistema en el control de la adquisición y mantenimiento de la función reproductora. En la misma línea, la reciente identificación del sistema RFRP/NPFF-1R en mamíferos, como sistema neuropeptidérgico con capacidad para disminuir la liberación de gonadotropinas, ha permitido iniciar, al menos preliminarmente, estudios farmacológicos y de expresión dirigidos a definir la relevancia de este sistema en el control del eje gonadotrópico. En el presente trabajo de tesis doctoral nos propusimos estudiar el papel del sistema RFRP/NPFF-1R en el control del eje reproductor, mediante el análisis de los efectos derivados de la manipulación (activación y/o bloqueo) de dicho sistema, sobre la respuesta de las gonadotropinas. Del mismo modo, profundizamos en la caracterización del sistema Kiss1/GPR54 en aspectos claves de la función reproductora en la hembra. De los resultados obtenidos las principales conclusiones son: El RFRP-3 tiene un papel inhibitorio en el control de la secreción de gonadotropinas, papel que incluye acciones a nivel central (hipotálamo) como acciones directas a nivel hipofisario. Además, el hecho de que el bloqueo central de los receptores de los RFRPs, mediante el antagonista RF9, dé lugar a una clara elevación en los niveles de LH/FSH es sugestivo de un tono inhibitorio constitutivo de los RFRPs, que podía estar limitando de manera tónica la secreción de gonadotropinas. Se ha confirmado, de manera directa, el importante papel del sistema Kiss1/GPR54 en eventos claves de la función reproductora en la hembra, como son el comienzo de la pubertad y el pico preovulatorio de gonadotropinas. Además del considerable interés fisiológico derivado de la profunda caracterización de ambos sistemas, los resultados derivados de estos estudios tienen importantes implicaciones farmacológicas, ya que análogos con actividad tanto agonista como antagonista podrían ser usados como herramientas farmacológicas para la manipulación del eje reproductor.