Genes de susceptibilidad en cáncer colorrectal hereditarioanálisis en familias gallegas con poliposis colónica y sospecha de síndrome de Lynch

Resumo

El cáncer colorrectal (CCR) constituye la segunda localización tumoral en importancia tanto en hombres como en mujeres en el mundo occidental. Galicia es la segunda Comunidad Autónoma con mayor incidencia de este tipo tumoral, donde supone un 3,9% de las causas de mortalidad entre su población. Esta elevada incidencia tiende a mantenerse en los próximos años como consecuencia del envejecimiento de nuestra población, lo que lo convierte en un importante problema sanitario. En la población general el riesgo acumulado a lo largo de la vida de padecer CCR es de un 6%, pero a mayor número de familiares con esta enfermedad, mayor será el riesgo personal de desarrollar cáncer colorrectal. Este riesgo se incrementa dramáticamente en aquellos individuos portadores de mutaciones germinales que predisponen a padecer entidades como la poliposis adenomatosa familiar (FAP) o el cáncer de colon hereditario no polipósico (HNPCC), principales síndromes de predisposición hereditaria al CCR. En un estudio reciente en población española un 5% de casos de CCR se incluyeron en estas formas hereditarias clásicas. En estos casos el riesgo acumulado puede alcanzar el 100% en el caso de la FAP y el 60-80% en el caso de HNPCC. Estos dos síndromes están causados por mutaciones germinales de alta penetrancia y baja frecuencia en la población en genes de susceptibilidad al cáncer colorrectal MSH2, MLH1, MSH6, APC, MUTYH La identificación de individuos portadores de mutaciones germinales en estos genes es fundamental para ofrecer medidas preventivas y/o de diagnóstico precoz individualizado que eviten la aparición de la enfermedad o al menos faciliten su identificación en un estadío potencialmente curable. Por ello, en el presente trabajo nos hemos planteado el caracterizar el espectro de mutaciones causales en los genes de susceptibilidad al CCR hereditario en población gallega. Para ello, se realizó el análisis molecular de los genes APC, MUTYH, MLH1, MSH2 y MSH6 en las familias con sospecha clínica de esta enfermedad tanto para mutaciones puntuales (mediante secuenciación directa de los genes MSH2, MLH1, MSH6, APC, MUTYH) como para grandes reordenamientos génicos (mediante la técnica de MLPA en los genes APC, MLH1, MSH2 y MSH6). La identificación de variantes genéticas de significado incierto en las familias analizadas exigió un intento de clasificación de estas variantes en deletéreas o neutras basado en la realización de diversas aproximaciones (predicciones in silico, estudios poblacionales, estudios de co-segregación).La realización de este trabajo nos permitirá establecer las bases genéticas para optimizar y adecuar a la población gallega las estrategias de estudio genético y diagnóstico molecular de los síndromes de predisposición hereditaria al CCR.