Nuevos análogos carbonucleosídicos derivados del indano con potencial actividad biológica

Abstract

Los análogos de nucleósidos son el resultado de diversas modificaciones realizadas sobre la estructura de los nucleósidos naturales. Las modificaciones pueden realizarse a nivel de la base nitrogenada o a nivel de la porción de azúcar. Dentro de las modificaciones en el azúcar cabe destacar la sustitución isostérica O/CH2 dando lugar a los carbonucleósidos o Análogos Carbocíclicos de Nucleósidos (ACN). Dicha sustitución isostérica proporciona un aumento de la estabilidad química y metabólica. Dentro de las diferentes familias de ACN de reciente desarrollo debemos señalar los derivados de tipo ciclopentenilnucleósidos como el abacavir, análogo n-ciclopropilamínico del carbovir, aprobado por la FDA y por la EMEA en diciembre de 1998 como inhibidor selectivo de la transcripta inversa del VIH. El abacavir mostró la misma capacidad inhibitoria que el carbovir pero mejoró de forma significativa su biodisponibilidad por vía oral. Por otro lado, el grupo de investigación dirigido por Mackenzie preparó un derivado benzocondensado de la Estavudina, fármaco aprobado para el tratamiento de las infecciones por VIH, obteniéndose así un análogo nucleosídico derivado del sistema benzo[c]furano. La presencia de este anillo bencénico implica un importante incremento de la lipofilia del compuesto resultante, lo cual posibilita una mayor difusión hacia el sistema nervioso central, principal reservorio para el proceso de replicación viral. A su vez la introducción de un mayor grado de restricción conformacional puede facilitar las interacciones con los difererentes enzimas virales. Por todo esto, se ha planteado la síntesis de una serie de análogos 1'-homocarbonucleósidos y 1'-homo-5'-norcarbonucleósidos (análogos reversos) derivados del indano, mediante metodologías sintéticas de tipo convergente y/o divergente, empleando los dioles tipo 103 y los aminoalcoholes 104 como precursores adecuados. Los nucleósidos carbocíclicos preparados, siempre como mezclas racémicas, fueron sometidos a ensayos de actividad farmacológica frente a diferentes virus y/o cepas virales: También fue ensayada la actividad inhibitoria sobre la proliferación de células de leucemia marina (L12010/0), de linfocitos T humanos (Molt4/C8 y CEM/0). Se realizó un estudio de Relación Estructura Actividad con los análogos 120a-g, 122a-d, 125, 127, 129, pertenecientes a la serie 1-homocarbonucleósidos, frente a diferentes líneas celulares, tales como Leucemia (L1210/0) y linfocitos T humanos (Molt4/C8) y CEM/0). Para todos los modelos QSAR obtenidos, nos indican que una disminución del valor de LUMO y un incremento en la hidrofobicidad (PHO y Log P) y tamaño molecular (Mr) potencian la actividad. El mismo patrón de comportamiento de los compuestos para las 3 líneas celulares nos sugieren similares mecanismos de acción. Es necesario destacar el carácter preliminar de dicho estudio el cual puede ser extendido a la serie 1-homo-5-norcarbonucleósidos.