Análisis comparativo de la interacción ligando-receptor entre sistemas nativos y recombinantescomportamiento conformacional de GPCRs

  1. Padín Nogueira Juan Fernando
Dirixida por:
  1. María Isabel Cadavid Director
  2. M. Isabel Loza García Co-director

Universidade de defensa: Universidade de Santiago de Compostela

Fecha de defensa: 21 de setembro de 2007

Tribunal:
  1. José María Calleja Suárez Presidente/a
  2. María de los Angeles Castro Pérez Secretario/a
  3. Enrique Raviña Rubira Vogal
  4. Antonio Espinosa Úbeda Vogal
  5. Ferran Sanz Carreras Vogal

Tipo: Tese

Teseo: 135704 DIALNET

Resumo

ras el descubrimiento de las proteínas G por Rodbell & Gilman, por lo que recibieron el premio Nobel en Medicina y Fisiología en 1994, se creo un paradigma al considerarse éstas como el único mecanismo de acción de los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs). Esto tuvo repercusiones importantes en farmacología, al establecerse desde entonces que los fármacos son eficaces por activar a las proteínas G, y en consecuencia, los antagonistas fueron ligandos carentes de eficacia. Actualmente, se sabe que los GPCRs muestran comportamientos pleiotrópicos o promiscuos hacia múltiples proteínas efectoras distintas de las G por ejemplo; las kinasas, las arrestinas, las proteínas con dominios PDZ, las proteínas RAMP (modificadoras de la señal del receptor), etc. , las cuales están implicadas en una gran variedad de procesos de señalización intracelular, y por lo tanto, en la consecución de una determinada respuesta fisiológica. Por otra parte, otro hito importante en la farmacología de receptores fue el descubrimiento por parte de Costa y cols. en la década de los 90 del comportamiento de ""agonismo inverso"" de los ligandos. Como consecuencia de este descubrimiento, la eficacia pasó a considerarse matemáticamente como una magnitud vectorial, y por lo tanto, los ligandos presentarán eficacias que van desde valores negativos a positivos en función de las condiciones genotípicas/fenotípicas del tipo celular en la que se exprese el receptor. Es decir, el valor de eficacia de un ligando está condicionado al sistema celular que es objeto de estudio. Debido a todas estas circunstancias, los modelos clásicos de interacción ligando-receptor no son capaces de dar una explicación a todos estos comportamientos de los GPCRs, en parte debido a la visión sinóptica que tienen del receptor, que obvia los mecanismos conformacionales que están implicados en la transformación de un estímulo en una respuesta. Hoy en día, el ""modelo probabilístico de distr