Nuevos compuestos carbocíclicos y heterocíclicos análogos del haloperidol y de la blonanserinaexploración de rutas sintéticas y evaluación farmacológica in vitro

Resumo

Desde hace años, en nuestro Laboratorio se viene trabajando en la búsqueda de nuevas estructuras con actividad neuroléptica derivadas del farmacóforo butirofenónico presente en el haloperidol. Sobre este fármacóforo hemos llevado a cabo una estrategia de rigidificación estructural con el fin de buscar su conformación activa, con especial hincapié en la influencia que las nuevas moléculas puedan tener sobre la transmisión serotoninérgica y dopaminérgica. Se han sintetizado compuestos con altas afinidades por receptores 5-HT2A y D2, que han mostrado un buen perfil de antipsicótico atípico, con índices de Meltzer en algunos casos similares o superiores al de la clozapina. Estos buenos resultados nos han animado a continuar el estudio de esta familia de compuestos a fin de profundizar en el conocimiento de las relaciones entre su estructura y la afinidad por diferentes receptores implicados en los procesos psicóticos. Teniendo en cuenta estos antecedentes, en el presente trabajo nos propusimos la consecución de los siguientes tres objetivos: Objetivo 1: Síntesis y evaluación farmacológica in vitro de 7-amino-2-(aminoetil)tetralonas. La presencia de sustituyentes (fundamentalmente F) en la posición para en muchos fármacos de estructura butirofenónica (incluido el haloperidol), y en sus análogos conformacionalmente restringidos (también en posición para al grupo carbonilo) previamente preparados en nuestro Grupo nos impulsó a plantearnos la posibilidad de introducir sustituyentes en otras posiciones del anillo aromático. Adicionalmente, se han sintetizado varios compuestos pertenecientes a la familia de las 3-aminometiltetralonas sustituidas en posición 6 con un metoxilo, un acetilo o un fenilo (III), de manera que, por comparación con las correspondientes tetralonas no sustituidas (I), nos ha permitido obtener conclusiones sobre el posible efecto causado por los diferentes sustituyentes en el anillo de benceno. Así, con la finalidad de conocer la influencia ejercida por la introducción de grupos funcionales en la posición 7 del anillo de tetralona hemos puesto a punto una ruta sintética conducente a series de 7-amino- y 7-nitro-2-(aminoetil)tetralonas (compuestos 15 a 19). La preparación de las amidas 6 y 7, intermedios clave en la síntesis de ambas series de compuestos, se realizó por condensación del 7-nitroácido 3 con las aminas seleccionadas en presencia de N,N¿-diciclohexilcarbodiimida con rendimientos en torno al 80%. El ácido 3 fue obtenido mediante condensación térmica de ¿-tetralona con ácido glioxílico, seguida de reducción con zinc en medio acido y posterior nitración conduciendo al 7-nitrocetoácido 3 (45% rendimiento global). En una primera aproximación, se llevó a cabo la reducción simultánea de los grupos carbonílicos, cetónico y amídico, aislándose los 7-nitroaminoalcoholes 8 y 9. Los intentos de oxidación del hidroxilo con MnO2 o PDC resultaron infructuosos. Para la preparación de las aminocetonas finales se empleó el procedimiento clásico de protección-desprotección de los carbonilos cetónicos en 6 y 7: síntesis de los acetales, reducción la función amida, y, finalmente, desprotección para restaurar la cetona, obteniéndose las aminobutirofenonas 15¿19 con rendimientos globales del 4.4% y 16.6%. La reducción del grupo nitro aromático fue llevada a cabo por diferentes metodologías dependiendo de la amina presente en el sustrato de partida. Tanto los aminoalcoholes 8¿12 como las aminocetonas 15¿19 fueron sometidas a ensayos de evaluación in vitro de sus afinidades por los receptores D2 y 5-HT2A en ensayos de competición con radioligandos sobre receptores humanos transfectados de la línea celular CHO. Ambas series de compuestos exhibieron valores de afinidad por los receptores ensayados similares entre sí. En general, la reducción de la cetona a alcohol conllevó una reducción de la afinidad pero no la pérdida de la misma. Los mejores resultados se obtuvieron con los derivados piperidínicos. Concretamente, destacan el compuesto 18 y el alcohol 12, los cuales combinan un grupo amino aromático y una piperidina en su estructura. Además de presentar los mayores valores de pKi de toda la serie ensayada, mostraron un valor del cociente 5-HT2A/D2 característico de un antipsicótico atípico. Objetivo 2: Síntesis y evaluación farmacológica in vitro de 7-aminometil-7,8-dihidroquinazolin-5(6H)-onas 2-sustituidas. Los anillos aromáticos nitrogenados y su inclusión en el farmacóforo butirofenónico constituyen una vieja aspiración en nuestro Grupo de Investigación. Los primeros pasos en este campo nos llevaron a la obtención de estructuras quinolínicas como las del tipo VI, las cuales pueden considerarse isósteros de las butirofenonas de la serie de la tetralona, basándonos en que la piridina representa el ejemplo de bioisóstero clásico del benceno más documentado y utilizado en la preparación de fármacos. De este modo, como segundo objetivo de la presente Memoria nos propusimos la síntesis de una colección de quinazolinonas sustituidas en posición 2 para dilucidar, por comparación con las quinazolinonas sin sustituir (VIII), la influencia de los sustituyentes sobre la afinidad por receptores implicados en los procesos psicóticos. Aplicando el concepto de bioisosterismo entre benceno y pirimidina, también podemos considerar a estas quinazolinonas sustituidas en posición 2 como bioisósteros de las 3-aminometiltetralonas 6-sustituidas (III) previamente sintetizadas en nuestro Laboratorio. Como precursores empleamos la 5-(metoximetil)ciclohexano-1,3-diona (31) y la 5-(benciloximetil)ciclohexano-1,3-diona (33), ambos preparados mediante un procedimiento previamente descrito por nuestro Grupo de Investigación. La obtención de las 7-(metoximetil)dihidroquinazolinonas 35¿37 o las 7-(benciloximetil)dihidroquinazolinonas 38¿39 se realizó vía condensación de sus correspondientes enaminonas primarias 32 y 34 (obtenidas a partir de 31 y 33, respectivamente) con diferentes amidinas con rendimientos comprendidos entre 50 y 74%. Las aminobutirofenonas 46¿51 fueron obtenidas mediante un procedimiento de tres pasos: hidrólisis de los éteres por medio de la utilización de dos ácidos de Lewis, el BBr3 1M y el TMSI, preparación de los tosilatos 43¿45 con cloruro de p-toluensulfonilo en piridina, con rendimientos entre 62 y el 88%, y, finalmente, sustitución nucleofílica del grupo saliente con diferentes aminas con rendimientos entre el 10 y el 60%. Las 7-(aminometil)quinazolinonas sintetizadas (46¿51) fueron evaluadas in vitro para determinar sus afinidades por los receptores D2 de dopamina y 5-HT2A de serotonina. El compuesto de mayor interés de esta serie fue el 2-metilamino derivado 50 puesto que presentó las afinidades por los receptores D2 y 5-HT2A más elevadas y un cociente 5-HT2A/D2 predictivo de un antipsicótico atípico. Adicionalmente, se diseño una estrategia sintética en fase sólida, empleando dos tipos de resinas, que aplicada al sistema de enaminona 32 condujo a una pequeña colección de quinazolinonas sustituidas en posición 2 con aminas de diferente naturaleza química (compuestos 58¿63) con rendimientos globales comprendidos entre 33 y 49%. Objetivo 3: Síntesis y evaluación farmacológica in vitro de isósteros pirimidínicos del antipsicótico blonanserina. La blonanserina es un antipsicótico antagonista selectivo de los receptores dopamina D2 y D3 y 5-HT2A de serotonina, que no se encuentra estructuralmente relacionado con los otros agentes antipsicóticos atípicos. Se trata un antipsicótico de reciente comercialización (Japón y Corea) por lo que la información de la que se dispone en lo que a relación estructura-actividad se refiere es bastante limitada. Dado que el perfil farmacológico in vitro de la blonanserina coincide con el perfil multirreceptorial que desde hace algunos años nos hemos propuesto como objetivo, junto con la novedad estructural que representa dicho compuesto, nos planteamos conocer con mayor profundidad aspectos relativos a la relación estructura-actividad. Así, aprovechando nuestra experiencia sintética en el campo de las pirimidinas, y como último objetivo de la presente Memoria, nos propusimos la preparación de una primera serie de análogos de la blonanserina en los que realizamos una sustitución bioisostérica del anillo de piridina por una pirimidina. Dentro de esta primera serie nos planteamos la obtención de compuestos en los que el anillo de fenilo se encuentre sobre el anillo carbocíclico o sobre el anillo heterocíclico. Consecuentemente, se diseñó y optimizó una ruta sintética para la síntesis de los tres cabezas de serie análogos pirimidínicos del antipsicótico blonanserina. Los bencilidén derivados 64 y 65 se obtuvieron por condensación aldólica de las correspondientes cicloalcanonas con 4-fluorobenzaldehído con rendimientos del 90% y 50%, respectivamente. Su posterior ciclocondensación en medio básico con 4-etilpiperazincarboxamidina dio lugar a los dos isósteros (68 y 69) con un rendimiento global del 36%, para el caso de la ciclooctanona, y del 15%, para el de la ciclohexanona. La síntesis de la dihidroquinazolinona 71 se realizó mediante la formación de la enaminona primaria 70 a partir de la 1,3-ciclohexanodiona y ciclación secuencial con la 4-etilpiperazincarboxamidina (67) para generar el sistema dihidroquinazolínico 71 con un rendimiento del 68% en dos etapas. La adición de Grignard sobre el carbonilo (35%) y posterior deshidratación del alcohol formado (72), condujo al alqueno 73, con un rendimiento del 80%. Finalmente, la hidrogenación catalítica del doble enlace endocíclico rindió la quinazolina 74 con un rendimiento del 70%. El rendimiento global fue del 14%. Los tres compuestos sintetizados así como los intermedios 72 y 73 fueron evaluados farmacológicamente mediante ensayos in vitro de unión a receptores de dopamina D2, D3, y de serotonina 5-HT2A y 5-HT6, de cuyos resultados podemos concluir que los mejores resultados se obtuvieron para el análogo pirimidínico de la blonanserina 68 y que la disminución del tamaño del cicloalcano de ocho a seis carbonos (69) conlleva una disminución de los valores de afinidad entre notable y moderada. Finalmente, el desplazamiento del grupo aromático desde la posición 4 (69) a la posición 5 (74) de la quinazolina ocasionó una notable disminución de la afinidad por los receptores de dopamina D3 y de serotonina 5-HT6 y la pérdida total de la misma por los receptores de dopamina D2 y de serotonina 5-HT2A.