Bases genéticas de la artritis reumatoideanálisis de interacciones entre genes y búsqueda de biomarcadores de respuesta al tratamiento

Resumo

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad compleja que se manifiesta como un síndrome clínico heterogéneo. En los pacientes operan diferentes vías patogénicas y procesos dependiendo de su predisposición genética y de los factores ambientales desencadenantes. El descubrimiento del componente genético de la AR, que explicaría alrededor del 50% de la susceptibilidad, es imprescindible para mejorar la comprensión de la enfermedad y ayudar en el desarrollo de nuevas terapias, a mejorar el diagnóstico, el tratamiento y predicción del riesgo o la gravedad de la enfermedad. En enfermedades complejas, se considera que los factores genéticos no actúan en solitario y más que una combinación de efectos aditivos individuales o simple acumulación de los mismos, puede existir una intrincada red de interacciones (entre genes o gen-ambiente). Sin embargo, la investigación sobre estas cuestiones avanza lentamente. Es en este contexto donde se enmarca el estudio de interacciones para el que se han seleccionado dos de los trabajos publicados más convincentes y completos donde se incluye la replicación de resultados en muestras adicionales. Así, para examinar la asociación con la interacción se emplearon diferentes métodos, que incluyen el utilizado en cada una de las publicaciones originales y otros métodos adicionales. A pesar de ello, no se han podido confirmar las interacciones analizadas aunque se han escogido aquéllas que incorporaban una replicación en otra colección de muestras y entre polimorfismos de frecuencia elevada. Este resultado apoya la necesidad de ser más conservadores en la consideración de una interacción como significativa o replicada. La fuente de heterogeneidad más importante son los propios pacientes, cuyos mecanismos de respuesta a los fármacos todavía siguen siendo una incógnita. En consecuencia, no existe un criterio claro para priorizar fármacos en la práctica clínica y los pacientes con AR sufren con frecuencia daño articular mientras se trata de encontrar la combinación de medicamentos más eficaz. La identificación de biomarcadores genéticos ha sido un claro objetivo en la AR durante los últimos años, pero la tasa de estudios de replicación es baja, por lo que todavía su contribución es incierta. Hemos examinado la asociación de los polimorfismos asociados con la respuesta a TNFi procedentes de estudios de genes candidatos y de estudios de genoma completo (GWAs), obteniendo la replicación de tres polimorfismos situados en PTPRC, IL10 y CHUK. Estos resultados contribuyen a establecer el locus PTPRC como el biomarcador más ampliamente replicado de respuesta a TNFi hasta la fecha y a incentivar nuevos esfuerzos de validación en este campo. Además, hemos descrito una asociación específica con la respuesta a Etanercept en el locus NUBPL, que es un análisis que no se habíarealizado en el estudio original. Esto sugiere que determinadas variables que no se han tenido en cuenta por norma, como el tipo de fármaco, podrían ser claves a la hora de replicar o describir nuevas asociaciones con la respuesta al tratamiento.