Estudio genético de la muerte súbita cardíacamiocardiopatía hipertrófica familiar y síndrome de QT largo

Resumo

A continuación se adjunta un resumen de la tesis doctoral que lleva por título ¿Estudio genético de la muerte súbita cardíaca: Miocardiopatía Hipertrófica Familiar y síndrome de QT largo¿ que presenta Dña. Catarina Allegue Toscano. La muerte súbita cardíaca (MSC) supone un grave problema de salud ya que, en un número significativo de casos, afecta a individuos jóvenes y aparentemente sanos. Las diversas patologías que subyacen tras la MSC se caracterizan por una gran heterogeneidad genética. A grandes rasgos, estas patologías pueden ser clasificadas en dos grandes grupos: miocardiopatías estructurales (en las que se puede detectar algún hallazgo morfológico en el corazón, que explique el episodio de muerte súbita, recuperada o no) y desórdenes arritmogénicos (en los que no se detecta malformación cardíaca ya que la muerte tiene lugar debido a un fallo arritmogénico fatal). Se han descrito un gran número de mutaciones en un elevado ¿y creciente- número genes implicados en el desarrollo de dichas patologías. Hemos desarrollado una estrategia de detección de variantes genéticas descritas en los principales genes implicados en el desarrollo de la Miocardiopatía Hipertrófica Familiar (MCH) y el Síndrome de QT largo (SQTL). La detección de dichas variantes se lleva a cabo de forma rápida y efectiva por medio de la plataforma de genotipado de alto rendimiento Sequenom MassARRAY® System (Sequenom Inc.). La detección de variantes genéticas descritas como implicadas en el desarrollo de MCH se lleva a cabo en 16 genes; la detección de variantes genéticas implicadas en el desarrollo del SQTL y Síndrome de Brugada (SBr) se desarrolla en los tres principales genes implicados. Además, llevamos a cabo la secuenciación directa de los genes KCNQ1 y KCNH2 a fin de detectar nuevas variantes genéticas potencialmente causales del desarrollo del SQTL. En la tesis que se presenta se recogen los resultados del estudio genético de pacientes con historia personal de muerte súbita. Las muestras fueron enviadas de diferentes centros hospitalarios de España y de Institutos de Medicina Legal. En el estudio incluimos individuos que se han recuperado tras un episodio de muerte súbita y muestras forenses de pacientes, fallecidos sin que la muerte haya podido ser explicada tras la autopsia, de los que se ha extraído ADN a partir de tejido congelado, tejido embebido en bloque de parafina o sangre. Incluye, además, individuos diagnosticados de MCH, SQTL, SBr o con síntomas cardíacos tales como síncope inexplicado. Hemos estudiado individuos con historia familiar de muerte súbita: incluimos casos de familiares de primer y segundo orden asintomáticos en los que confirmamos o descartamos la variante genética que hemos detectado previamente en un familiar que ha sufrido una muerte súbita recuperada o no. El estudio también incluye muestras de pacientes asintomáticos que son familiares, de primer o segundo orden, de un caso de muerte súbita del que no poseemos muestra forense. Estas muestras se incluyen para tratar de descartar el mayor número posible de variantes genéticas en familiares. La muerte súbita de un familiar provoca, además de una gran conmoción por tratarse de individuos aparentemente sanos y con frecuencia jóvenes, una gran aprensión y nerviosismo, de modo que, pese a no presentar síntomas, son incluidas en el estudio. La aplicación de la biología molecular y de las nuevas tecnologías de NGS (Next Generation Sequencing) a la investigación clínica y forense de la MSC es fundamental para el esclarecimiento de las causas genéticas de las diferentes patologías implicadas. Estas tecnologías permiten un diagnóstico molecular rápido y eficaz de estas patologías que en muchos casos no son detectadas por métodos tradicionales de diagnóstico. Permite, además, la detección de portadores, asintomáticos o no, que pueden estar en riesgo de sufrir una muerte súbita y que, por tanto, pueden beneficiarse de un asesoramiento genético y un tratamiento y seguimiento clínico preventivo. El documento de tesis presentado incluye tanto resultados ya publicados en revistas científicas como resultados que han sido enviados a revistas científicas y se encuentran pendientes de publicación.