Estudio del papel de la vía de los retinoides en la patogenia de la artritis reumatoide

Resumen

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune que afecta a una fracción significativa de la población y ocasiona dolor e incapacidad a las personas que la padecen. La producción de mediadores inflamatorios son claves en el desarrollo del mantenimiento de la inflación articular que junto con la hiperplasia sinovial llevan a la destrucción progresiva de la articulación y a la incapacidad permanente. Los tratamientos actuales dirigidos frente a citoquinas inflamatorias, células B o frente a moléculas implicadas en la activación de células T, han mejorado el pronóstico de la enfermedad. Sin embargo, alrededor de un 30% de pacientes no responde adecuadamente a las nuevas terapias. Por lo tanto, todavía es necesario profundizar en el conocimiento de todos los actores y mecanismos implicados en la patogenia de la AR, con el fin de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas. Distintas evidencias indican que los retinoides y la proteína CRABP2 podrían tener un papel en la patogenia de la AR. En efecto, numerosos estudios han mostrado que los retinoides pueden ejercer potentes efectos anti-proliferativos y pro-apoptóticos en distintos tipos de cáncer, a través de su transportador, CRABP2. En este trabajo se demuestra la regulación no convencional e idiosincrática de los retinoides en los sinoviocitos de pacientes con AR. El retinoide ATRA no tuvo un efecto anti-proliferativo, ni pro-apoptótico, como se esperaba, incluso a pesar de poseer una expresión elevada de CRABP2. Sin embargo, el tratamiento con ATRA redujo el fenotipo agresivo de los sinoviocitos, al inhibir su capacidad migratoria y de invasión, mediante la regulación transcripcional de genes implicados en estos procesos, entre los que destacan VCAM1, PTX3, MMP1 y CX3CL1. Asimismo el retinoide moduló la respuesta inflamatoria de sinoviocitos tipo fibroblasto, incrementando la expresión de moléculas inflamatorias importantes en la patogenia de la AR, como IL-1β e IL8. Esta modulación de la respuesta inflamatoria parece sobrepasar los efectos beneficiosos del retinoide, dando lugar a un balance final negativo, ya que el tratamiento con ATRA en el modelo de artritis inducida por transferencia de suero K/BxN agravó la enfermedad tanto a nivel clínico como histológico. Por otro lado, la expresión del transportador de retinoides, CRABP2, parece contribuir a la resistencia de los sinoviocitos reumatoides a la apoptosis, puesto que su silenciamiento sensibiliza a la apoptosis inducida por Fas. Además, este incremento de la apoptosis persiste a pesar de la presencia de las citoquinas inflamatorias, TNF e IL-1β. No obstante, en el modelo de artritis inducida por transferencia de suero K/BxN, la ausencia del crabp2 no modifica la severidad de la artritis Por lo tanto, aunque en sinoviocitos reumatoides la ausencia de CRABP2 incrementa la apoptosis inducida por Fas, los resultados in vivo no muestran un efecto terapéutico sobre el control de la severidad de la artritis.