Virus y senescencia celular

Resumen

La senescencia celular es un mecanismo que detiene la proliferación celular en respuesta a determinados daños. En este trabajo demostramos que la infección viral puede ser un estímulo inductor de senescencia, lo que sugiere que la senescencia podría formar parte del mecanismo de defensa antiviral de la célula. Para evaluar esta hipótesis estudiamos la replicación del virus de la estomatitis vesicular (VSV) y del virus vaccinia en células senescentes y no senescentes. Nuestros resultados indican que la senescencia no limita la replicación del virus vaccinia pero sí restringe la replicación de VSV in vitro, independientemente del estímulo inductor de senescencia y tanto en células primarias como tumorales. Esta actividad parece estar mediada, al menos en parte, por el fenotipo secretor de las células senescentes que, además, contribuye a la eliminación de las células infectadas por el virus in vivo. La inducción de senescencia en respuesta a la infección con VSV podría estar mediada, entre otros, por el aumento en los niveles de p53 o por la inducción de su SUMOilación. El mecanismo que conduce a la SUMOilación de p53 en respuesta a virus se desconoce pero especulamos que esté mediado por una activación de los procesos de SUMOilación tras la infección. El análisis de los conjugados de SUMO presentes en células tras la infección con VSV o vaccinia, o tras la expresión de la proteína de matriz VP40 del virus del Ébola nos reveló que todos estos estímulos favorecían los procesos de SUMOilación en la célula. Además, nuestros resultados revelaron que la proteína VP40 del virus del Ébola se modifica por SUMO y que SUMO2 es incorporado en las partículas tipo virus (VLP) formadas por la proteína. Esta modificación postraduccional de la proteína tiene lugar principalmente en la lisina K326 de VP40, en un dominio que se encuentra conservado en todas las especies del virus del Ébola excepto en la cepa no patogénica Reston, lo que sugiere que la SUMOilación podría ser clave en la patogenicidad del virus. El análisis de un mutante en esta lisina reveló que la SUMOilación es importante para la estabilidad de la proteína y necesaria para la incorporación de SUMO2 en las VLP. Además, resultados preliminares realizados con el virus sugieren que el silenciamiento de la enzima conjugadora de SUMO es negativo para su replicación. En conjunto, estos resultados apuntan a que SUMO juega un papel importante en la replicación del virus del Ébola pero podría favorecer la respuesta antiviral ejercida por la senescencia frente a VSV.