Importancia de las interacciones de los clusters de plata con células tumorales humanas

Abstract

Los clústeres atómicos quánticos de plata (Ag-AQCs) se caracterizan por su pequeño tamaño, el cual es responsable de que estos AQCs dejen de comportarse de forma “metálica” y adquieran un comportamiento similar al de las moléculas, apareciendo nuevas propiedades físico-químicas exclusivas de estos AQCs. Además, pequeñas variaciones en el número de átomos que conforman los AQCs van a provocar grandes cambios en sus características. En este trabajo se estudió el mecanismo de acción de Ag-AQCs de tres y de cinco átomos (Ag3-AQCs y Ag5-AQCs, respectivamente) en modelos in vitro e in vivo (líneas celulares y modelos tumorales murinos). El mecanismo de acción de los Ag-AQCs viene determinado por su interacción con otras moléculas. Se ha demostrado su capacidad para unirse a diferentes compuestos que presentan anillos aromáticos en su estructura (doxorubicina, ioduro de propidio o DAPI), con proteínas (ej. tiorredoxina) y con el ADN. Estudios in vitro e in vivo han demostrado que los Ag3-AQCs se intercalan en la doble hélice del ADN modificando su conformación, desestabilizando la unión de los nucleosomas e incrementando la accesibilidad de la cromatina. Esto favorece la unión de drogas cuya diana es el ADN, tales como el cisplatino. Mediante espectrometría de masas se demostró que en presencia de Ag3-AQCs se producía un incremento, de hasta 3 veces en líneas celulares tumorales y 5.5 veces en tejido tumoral derivado de ratones, en la cantidad de cisplatino unido al ADN. Además, este incremento se traducía un aumento en la mortalidad celular tanto en líneas celulares tumorales como en in vivo en un modelo ortotópico de cáncer de pulmón con metástasis a los ganglios del mediastino. Los estudios in vivo demostraron la capacidad de Ag3-AQCs en combinación con cisplatino para reducir significativamente el tamaño del tumor primario y de las metástasis. Por su parte, Ag5-AQCs en su forma “oxigenada” (oxAg5-AQCs) va a catalizar la oxidación de los grupos tiol de cisteínas críticas en varias proteínas redox que contienen el motivo CxxC conservado en su sitio activo, tales como la tioredoxina o las metalotioneinas. Esto daría lugar a la acumulación masiva de proteínas mal plegadas y a la inducción de un fuerte estrés oxidativo que culminaría en la muerte celular mediada fundamentalmente por apoptosis. Estudios in vivo en los que se usaron por un lado un modelo ortotópico de glioma y por otro un modelo ortotópico de cáncer de pulmón con metástasis a los ganglios del mediastino, mostraron la capacidad de Ag5-AQC para atravesar la barrera hematoencefálica y para alcanzar las metástasis, reduciendo el crecimiento tumoral en ambos casos. Por tanto, en este trabajo se ha demostrado que Ag3-AQCs y Ag5-AQCs constituyen una herramienta innovadora con gran potencial para mejorar el tratamiento del cáncer, solos o en combinación con otras drogas.