Neurotoxicidad mediada por glutamato en la agresión hipóxico-isquémica perinatal

Abstract

El objetivo de esta tesis doctoral es valorar el metabolismo del glutamato en neonatos que presentan acidosis perinatal con pH de riesgo de resultados neurológicos adversos (pH <7,1), determinar el papel que la transaminasa glutámico-oxalacética (GOT), principal enzima limpiadora de glutamato, tiene en relación al glutamato en la acidosis perinatal, y la relación entre la acidosis de riesgo y los resultados neurológicos a corto y a largo plazo, con el fin de aumentar el conocimiento de la neurotoxicidad mediada por el glutamato y asentar las bases para el desarrollo de nuevas armas terapéuticas. Se llevó a cabo un estudio prospectivo de casos y controles en 43 neonatos nacidos en nuestro hospital, reclutados en función de la presencia (casos) o ausencia (controles) de acidosis con pH <7,1 al nacimiento en sangre arterial de cordón. En todos los niños se midieron las concentraciones de glutamato, transaminasas GOT, transaminasa glutámicopirúvica (GPT) y gamma glutamil transpeptidasa (GGT), y creatin kinasa (CK). Se realizó una evaluación neurológica sistematizada mediante la escala de García-Alix, pruebas de neuroimagen y de electroencefalografía, evaluación extraneurológica y evaluación neurocognitiva a los 24 meses de vida mediante la escala de desarrollo Infantil Bayley III. En los casos, las concentraciones de glutamato (151,32 vs 63,62 μmol/L; P=5.54e-05) y GOT (83,34 vs 34,77 UI/L; P=0.00016) fueron más elevadas que en los controles, existiendo una correlación negativa de los niveles de glutamato con el pH (r-0.352; P=0.026) y con el Apgar a los 5 minutos de vida (Apgar5) (r-0.392; P=0.007), y entre los niveles de GOT con el pH (r-0.464; P=0.0036) y con el Apgar5 (r-0.579; P=1.34e-4). Los valores de glutamato y GOT se correlacionaron positivamente (r0.403; P=0.006). No hubo diferencias en las concentraciones de GPT, GGT y CK entre los dos grupos ni tampoco relación entre la GPT/GGT/CK y el glutamato. Desde un punto de vista clínico, un 21,7% de los casos presentó Encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) y un 26,1% compromiso sistémico, siendo el riñón el órgano más frecuentemente afectado y la mortalidad en acidosis fue del 4,3%. Ninguno de los controles presentó compromiso neurológico ni sistémico. En la evaluación neurocognitiva a los 24 meses de vida, no se hallaron diferencias entre casos y controles en las puntuaciones medias de cada uno de los 3 dominios analizados por la escala Bayley III. Dentro de los casos, un 9,1% presentaron un trastorno del lenguaje y el 50% de los niños con EHI moderada-grave tuvieron un desarrollo normal. Dentro del grupo de controles, un 9,5% tuvieron un retraso global del desarrollo. En conclusión, la acidosis con pH <7,1 es un factor de riesgo mayor para EHI y mortalidad precoz, pero no se puede asegurar un resultado adverso solamente por la valoración aislada del pH. En este contexto, el organismo tiene un mecanismo endógeno de defensa a través de la acción de la GOT que en condiciones de hipoxia-isquemia aumenta para metabolizar el exceso de glutamato y así, limitar el daño. Dado que en estas condiciones también puede producirse daño de otros órganos, nosotros hemos analizado los valores de GPT, GGT y CK y no hemos visto diferencias en sus concentraciones entre el grupo de casos y controles, descartándose que las elevaciones de GOT de nuestros casos se deban a hepatitis hipóxica o daño muscular. Estos conocimientos abren la puerta al uso potencial de la GOT como diana terapéutica en la asfixia perinatal, pero todavía se necesitan más estudios que evalúen su papel en este sentido.