Estudio "in vitro" de la influencia del heterodímero de los receptores D2 de dopamina y 5-HT2A de serotonina, en aplicación a la farmacoterapia antipsicótica

Resumo

Los GPCRs de dopamina D2 y de serotonina 5-HT2A constituyen las principales dianas de los antipsicóticos. Tras el hallazgo del heterodímero D2−5-HT2A, varios autores han defendido su implicación en la patología de la esquizofrenia. En esta investigación, se ha estudiado in vitro el cross-talk funcional en el heterocomplejo D2−5-HT2A. Se observó que la expresión y bloqueo del receptor D2 desencadenaron, respectivamente, procesos de cooperatividad positiva y negativa, en la eficacia de activación del receptor 5-HT2A por el alucinógeno (±)DOI. Además, se determinó que la estimulación del receptor 5-HT2A por (±)DOI generó una modulación de la vía de señalización dependiente de Gi/o del receptor D2 activado por dopamina y antagonizado por los antipsicóticos típicos haloperidol y clorpromazina, y atípicos clozapina, risperidona y aripiprazol. Estos resultados han sustentado la existencia de múltiples fenómenos de alosterismo entre los receptores del heterocomplejo D2−5-HT2A, en rutas de señalización dirigidas por agonistas alucinógenos y fármacos antipsicóticos. Dopamine D2 and serotonin 5-HT2A GPCRs are the major targets of antipsychotic drugs. Following the description of the D2-5-HT2A heterodimer, several authors have proposed their involvement in the pathology of schizophrenia. In this research, the in vitro functional cross-talk in the D2-5-HT2A heterocomplex has been studied. It was observed that D2 receptor expression and blockade induced respectively, positive and negative cooperativity processes, on the efficacy of the the hallucinogen (±) DOI at 5-HT2A receptors. In addition, the stimulation of the 5-HT2A receptor by (±) DOI generated a modulation of D2 receptor mediated Gi/o signaling pathway activated by dopamine and antagonized by the antipsychotic drugs haloperidol, chlorpromazine, clozapine, risperidone and aripiprazole. These results have supported the existence of multiple phenomena of allosterism between D2-5-HT2A heterocomplex receptors on signaling pathways driven by hallucinogenic agonists and antipsychotic drugs.