Role of connexin43 in cell plasticity and tissue degeneration in osteoarthritis

Resumo

A artrose é unha enfermidade caracterizada pola dexeneración da cartilaxe articular que supón unha das maiores causas de discapacidade e dor no mundo. Os condrócitos artrósicos (OAc) sofren cambios de fenotipo celular que impiden a rexeneración da cartilaxe e favorecen a progresión da enfermidade. De maneira similar ao descrito en alteracións no proceso de reparación noutros tecidos, os OAc presentan niveles elevados dunha proteína transmembrana denominada conexina43 (Cx43), que participa na comunicación intercelular e na regulación de diferentes vías de sinalización a través do recrutramento/liberación de factores de sinalización. Os resultados deste estudo demostraron que a Cx43 activa o proceso de desdiferenciación dos condrócitos adultos a un estado máis inmaduro. A sobreactivación da Cx43 mantén este fenotipo inmaduro mediante o incremento da tranlocación nuclear de Twist-1. A activación de Twist-1 activa rutas implicadas en desdiferenciación celular, o que aumenta os índices de proliferación das células inmaduras, síntese de factores remodeladores da matriz extracelular e axentes proinflamatorios, como MMPs e IL-1ß, respectivamente. Esta activación desencadena nun aumento nos niveles de senescencia celular mediada por p53/p16INK4a e activación de NF-kß, o que contribúe ao fenotipo secretor asociado a senescencia (SASP). A Cx43 pode modificar o contido e función das vesículas extracelulares (VEs), a través da ancoraxe de componentes coma proteínas e moléculas de ARN ou ADN aos seus dominios citoplasmáticos e extracelulares. As VEs, positivas para Cx43, activan a desdiferenciación celular en células veciñas, amplificando a función da Cx43 en plasticidade celular a células cercanas e distantes. A disminución nos niveis de Cx43 e das súas canles mediante CRISPR-Cas9 ou o uso de pequenas moléculas como a oleuropeína ou péptidos miméticos, desencadenaron na rediferenciación dos OAc a un estado adulto diferenciado asociado cunha menor producción de MMPs e expresión de factores proinflamatorios, como IL-1ß, disminuindo a senescencia celular. Os resultados demostran que a Cx43 controla a plasticidade celular en condrócitos articulares, identificando unha vía de control de desdiferenciación/rediferenciación e senescencia, eventos críticos durante o proceso de reparación ou rexeneración tisular. Estos achados indican que a Cx43 sería una diana terapéutica apropiada para evitar o desenvolvemento ou progresión da artrose. A modulación da actividade desta proteína podería axudar a deseñar terapias celulares máis eficientes co obxectivo de promover a rexeneración da cartilaxe articular.