Metalociclos autoensamblados de Pt(II) como potenciales metalofármacos antitumorales

Resumo

La presente tesis doctoral se divide en tres partes diferenciadas, comenzando por el diseño y desarrollo de una nueva metodología que ha permitido obtener de manera más eficiente ligandos previamente publicados por el grupo de investigación, y cuyo ensamblaje a bajas concentraciones con centros metálicos de Pd(II) y Pt(II) conduce a especies mononucleares M1L1. La nueva estrategia permite además obtener nuevos ligandos análogos de diferente tamaño y funcionalización. Se ha estudiado el proceso de autoensamblaje dirigido por Pd(II)/Pt(II) de los nuevos ligandos, observándose además de las especies mononucleares, dímeros M2L2 a altas concentraciones. Se ha logrado controlar el equilibrio entre la especie monomérica y dimérica mediante la aplicación de estímulos externos (concentración y adición de sustratos). La segunda parte del trabajo se centró en el estudio de la interacción de metalociclos de Pt(II) con el ADN de doble hélice y de estructura cuádruple. Se comenzó por el estudio de la interacción de tres metalociclos cuadrangulares de tipo M2L2, previamente publicados por el grupo de investigación, y que diferían entre sí en el tamaño de la cavidad. Se trató con este trabajo de determinar la posible influencia del tamaño de los metalociclos en su interacción con ADN. Los resultados mostraron que, a mayor tamaño de cavidad, mayor es la interacción con el ADN pero menor es la selectividad con el ADN cuádruple frente al de doble hélice. Los resultados obtenidos mediante técnicas espectroscópicos, se vieron reforzados mediante la realización de ensayos celulares. Por último, se evaluó la interacción de una librería de metalociclos M1L1 y M2L2 con mayor variedad estructural con ADN de doblé hélice y cuádruple. Los metalociclos que ofrecieron un mejor perfil de interacción y selectividad con el ADN cuádruple, fueron sometidos a un estudio espectroscópico más completo. De los metalociclos analizados más en profundidad, el que presentó mejor perfil en sus propiedades de absorción y emisión, fue sometido a posteriores estudios biológicos. Estos estudios revelaron que el metalociclo era capaz de internalizarse en diversas células cancerígenas, para alcanzar el núcleo y unirse posteriormente al ADN de estructura cuádruple presente en el nucléolo, constituyendo el primer ejemplo de metalociclo de Pt(II) fluorescente capaz de exhibir dicho comportamiento.