Implicación de la disfunción mitocondrial del condrocito articular humano en el proceso inflamatorio de la artrosis y estudio proteómico diferencial de las citocinas tnf-a E IL1-B en su patogénesis

Abstract

La artrosis (OA) es una enfermedad articular degenerativa que afecta al 70% de la población mayor de 65 años y está asociada al envejecimiento, con el mayor índice de prevalencia entre la población del primer mundo. Esta patología, que puede afectar a cualquier articulación diartrodial, está caracterizada por la hiperplasia de la membrana sinovial, la esclerosis del hueso subcondral y la degradación del cartílago articular. La muerte del condrocito es el principal evento que dirige la destrucción del cartílago resultando en una pérdida gradual de la función articular. A pesar de que la causa primaria de la OA está sin determinar, distintos factores producen un desequilibrio de la homeostasis metabólica del condrocito, único tipo celular del cartílago y responsable del mantenimiento del mismo. El programa catabólico de estas células puede ser inducido por diversos estímulos proinflamatorios y se caracteriza por la secreción de proteasas, supresión de la síntesis de la matriz extracelular (MEC) y reducción en el número de condrocitos. De este modo, el papel de la inflamación en la progresión de la OA ha adquirido importantes dimensiones. En este proceso inflamatorio, las citocinas como el factor de necrosis tumoral ¿ (TNF-¿) y la interleucina 1-ß (IL-1ß) parecen tener un papel relevante en la regulación de enzimas destructoras de la MEC y en la secreción de prostaglandinas. Además, se ha observado que las citocinas regulan la actividad de los complejos respiratorios mitocondriales del condrocito, modulando así el potencial de membrana mitocondrial y afectando a la generación de ATP a expensas del sistema de la fosforilación oxidativa (OXPHOS). En relación con este hecho, los condrocitos de pacientes con OA en cultivo, poseen una menor actividad de los complejos respiratorios mitocondriales II y III. Por todo ello, es evidente la importancia de la mitocondria en el desarrollo de la OA. En este trabajo se pone de manifiesto la estrecha relación que existe entre la disfunción mitocondrial del condrocito con la viabilidad del mismo, la respuesta inflamatoria y la remodelación de la MEC. Dicha respuesta está mediada por la producción de radicales libres, movilización de calcio y activación de factores de transcripción como NF-¿B. Por otra parte, se estudió el papel de citocinas clave en el proceso inflamatorio, el TNF-¿ y la IL-1ß, sobre el proteoma total y mitocondrial. En este estudio revelamos que cada una de ellas reguló un panel de proteínas concreto afectando así a distintas rutas metabólicas y de producción energética, y en definitiva, a la supervivencia celular.