Efecto de la hormona de crecimiento (gh) sobre el músculo y sistema nervioso central de los lesionados medulares

Resumo

Lesión medular La incidencia es España de la lesión medular se estima en aproximadamente 1.000 personas al año. Las lesiones medulares se deben principalmente a accidentes de tráfico, zambullidas, lesiones deportivas y otros traumatismos. Además, habría que sumar un 30% de origen médico como tumores, enfermedades infecciosas, de origen vascular, esclerosis múltiples, etc. La clasificación más utilizada para caracterizar la lesión medular se basa en la escala ASIA, que divide los lesionados medulares en completos (paciente sin preservación sacra, definidos como ASIA A) e incompletos (pacientes con preservación sacra sensitivomotora). Las lesiones incompletas a su vez se subdividen en diferentes grados de afectación (B, C, D y E). Para una correcta inclusión en los ensayos clínicos y para una correcta monitorización de la evolución temporal es extremadamente importante conocer el tipo de lesión. La Christopher Reeve Foundation estima en 1275000 el numero de pacientes con lesión medular traumática (LMT) en Estados Unidos. La incidencia de la lesión medular traumática es mayor en el grupo de edad de entre 16 y 30 años (más frecuentemente varones). La prevalencia de la lesión medular traumática es mayor en el grupo de edad de entre 40 y 49 años, con una lesión crónica desde más de 15-20 años. El mayor número de paciente con lesión medular son pacientes en fases crónica, con una esperanza de vida de más de 20-40 años. Los pacientes con LMT pueden presentar una mejoría durante el primer año en un porcentaje variable entre el 10% de los pacientes completos (ASIA A) hasta el 80% de los pacientes que inicialmente se presentaban como incompletos (ASIA B y sobre todo ASIA C y D). Tras un año de la lesión, la clínica motora y sensitiva de los pacientes tendencialmente no cambia. Por esta razón las guías clínicas compiladas por un panel de expertos considera que tras 12-18 meses la situación clínica de los pacientes es improbable que cambie espontáneamente o solo con la ayuda de la rehabilitación. Y a partir de este tiempo el panel considera oportuno realizar los ensayos clínicos en pacientes con LMT en fase crónica. En los últimos años se han propuesto diferentes estrategias de reparación de la lesión medular ya sea en fase crónica o en fase aguda, no obstante en este momento no existe un tratamiento que permita la reparación del daño medular y la rehabilitación es el único tratamiento que permite la mejoría funcional del paciente con lesión medular. La edad joven de los pacientes, el alto coste social y la falta de tratamiento hacen del tratamiento del lesionado medular un objetivo importante desde un punto de vista científico y de la industria. Actualmente hay decenas de ensayos clínico registrados. Hormona de Crecimiento (GH) La GH se utiliza para el tratamiento de niños con deficiencia de la hormona. Los preparados de GH se producen mediante tecnología de DNA recombinante. La GH recombinante tiene una secuencia de aminoácidos idéntica a la de la hormona aislada de hipófisis humana. La hormona crecimiento puede darse con resultado similar por vía intramuscular o subcutánea, no obstante es preferible la subcutánea por facilidad de autoadministración. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan dos a seis horas después de la inyección. Acciones de la GH: En primer lugar la GH realiza una acción anabólica. La principal acción de la GH es estimular la síntesis de proteínas. Para estimular la síntesis proteica, la GH simultáneamente moviliza grasa por acción lipolítica directa. El efecto promotor del crecimiento de la GH requiere de numerosos factores, incluyendo efectores nutricionales (principalmente proteínas), reguladores hormonales (Ej.: insulina y hormona tiroidea), factores específicos de tejidos y factores genéticos. En segundo lugar la GH tiene una acción sobre el metabolismo de los carbohidratos, ejerce acciones semejantes a las que realiza la insulina, que aumenta la captación y la utilización de glucosa y aminoácidos. La tercera acción destacable es la lipolítica, que se opone a los efectos lipogénicos de la insulina, y moviliza ácidos grasos. Las demás son la estimulación del crecimiento de los órganos, la producción de hormona, la estimulación del metabolismo, d el crecimiento, d e la maduración esquelética, y de la función inmunológica. Entre otros efectos, la GH estimula la producción del factor de crecimiento semejante a la insulina-I (IGF-I). La administración suprafisiólogica de GH aumenta la disponibilidad de acidos grasos, reduce la perdida de proteínas por oxidación y aumenta la masa corporal y muscular. Es dudoso que esto se transforme per se en un aumento de la fuerza muscular en sujetos sanos sin déficit de GH. El papel de la GH en el sistema nervioso adulto es objeto de controversias pero sí parece capaz de tener funciones neuroprotectoras y neuroreparadoras. Hasta el punto que algunos científicos invitan a investigar posibles ensayos clínicos con administración sistémica o intratecal de GH para las lesiones del sistema nervioso central. Lesión Medular Traumatica Y GH En ensayos abiertos se ha observado una mejoría funcional de algunos pacientes con lesión del sistema nervioso central tratados con GH (de estos pacientes algunos presentaban déficit subclínico de GH) . Las lesiones del sistema nervioso central asociadas con parálisis presentan constantemente una alteración muscular histoquímica que hace que el músculo sea no solo menos fuerte sino también más fatigable (incluidos los músculos espásticos). La razón por la que realizar este estudio se basa en el hecho de que la administración suprafisilógica de GH tiene efectos beneficiosos documentados sobre el sistema musculoesquelético y potencialmente tiene efectos beneficiosos sobre el sistema nervioso central (Morselli et al, 2008; Aberg et al). El paciente con lesión medular se beneficiaría de ambos efectos y sobre todo aquellos pacientes que potencialmente con un mínimo de incremento de fuerza y de resistencia a la fatiga pudiesen experimentar una mejoría clínica relevante con consecuencias en su calidad de vida. A partir de los 18 meses de lesión la recuperación espontánea es prácticamente inexistente. Este estudio tiene como objetivo principal demostrar una mejora de la fuerza muscular en músculos deficitarios tras un año de tratamiento con GH y rehabilitación de los pacientes con una lesión medular crónica incompleta. El estudio pretende también demostrar también mejorías a nivel funcional y en calidad de vida de estos mismos pacientes lesionados medulares (objetivos segundarios) . Este estudio tiene las características de un ensayo clínico controlado con grupo placebo, intervenciones doble ciego, con evaluación ciega por terceros y cegamiento en el análisis de datos (diseño triple ciego). La intervención ha tenido una duración de 364 días. Los sujetos del estudio son pacientes con lesión medular incompleta C4-D12. Diariamente, a los sujetos incluidos en el estudio se les ha administrado vía subcutánea una dosis de hormona del crecimiento (Somatropina Recombinante 0,4 mg polvo y disolvente para solución inyectable GENOTONORM MINIQUICK®) o un placebo. El ensayo consta de una intervención farmacológica y rehabilitadora. Ambos grupos han recibido el mismo programa de rehabilitación, primero durante un ingreso hospitalario de 6 meses en el HNP y posteriormente otros 6 meses en el domicilio. Cada uno de los pacientes incluidos en el ensayo han recibido una evaluación inicial previa al inicio del tratamiento, una segunda evaluación a los 15 días del inicio del tratamiento, una tercera a los seis meses y una cuarta y ultima evaluación a los doce meses. Las variables clínicas que se han analizado tanto al inicio del tratamiento como a los 6 y 12 meses han sido la escala ASIA, escala de espasmos de PENN, la escala de espasticidad de Ashworth, de dolor EVA, y de independencia funcional (SCIM III). En cuanto al registro de efectos adversos, hemos realizado un registro de los mismos de forma continuada durante elseguimiento hospitalario y posteriormente mediante contacto telefónico. Finalmente, se han incluido en el estudio 53 pacientes (27 en el grupo GH y 26 en el grupo placebo). Los dos grupos (GH y Placebo) eran homogéneos por edad, sexo y niveles funcionales. Durante el estudio no se han detectado efectos adversos relevantes a nivel analítico, clínicos, ni reflejados en el análisis de escalas de dolor, espasticidad y espasmos. Solo un paciente del grupo GH presentó una fractura de fémur a los tres días del inicio del tratamiento. En el estudio realizado hemos observado una mejoría estadísticamente significativa en la puntuación motora de la escala ASIA de los pacientes tratados con GH respecto al grupo placebo. La mejora de fuerza que hemos observado en los músculos deficitarios de los pacientes con lesión medular podría ser causada por el aumento de la masa muscular respecto a la masa grasa y por la mejor eficiencia del musculo deficitario como efecto directo o indirecto de la GH. La mejora en la puntuación motora derivada del tratamiento con GH observada en nuestro estudio podría estar causada también debido a los efectos neurotroficos y neuroreparadores de la GH en el SNC. Además de la mejora en la puntuación motora en el grupo de la GH, también se ha observado una mejora en lo que se refiere a la independencia funcional (SCIM). A diferencia de las puntuaciones motoras, la SCIM mejoraba en ambos grupos demostrando que el efecto no es dependiente de la administración exógena de GH. Estos datos sugieren que existe un efecto sobre los pacientes con lesión medular que podría depender de la rehabilitación realizada o de otros factores (motivación, retos, efecto placebo, etc.). Hay también que tener en cuenta que, en los primeros seis meses de tratamiento, estos pacientes han estado hospitalizados y por tanto podrían haber mejorado su adherencia a los tratamientos farmacológicos. Al igual que en la puntuación motora de la ASIA, se ha observado un efecto favorable del tratamiento GH estadísticamente significativo sobre la calidad de vida de los pacientes. Sin embargo, no hemos encontrado una correlación entre la puntuación motora y la calidad de vida (después de un año de tratamiento). Por lo tanto, aparentemente la mejora a nivel de las puntuaciones motoras no es directamente responsable de la mejora de la calidad de vida en el grupo estudiado. Los datos reportados en esta Tesis sugieren que la administración exógena de GH asociada a tratamiento de rehabilitación es un tratamiento potencial de la lesión medular crónica incompleta. Hay que destacar que las mejoras en las mediciones de fuerza no producen un aumento de la capacidad funcional de estos pacientes. Por esto consideramos que solo pocos y muy selectos pacientes podrían beneficiarse de este tratamiento combinado. También hay que destacar que muchos pacientes se ha beneficiado (mejorando sus capacidades funcionales) del tratamiento de rehabilitación sugiriendo que muchos pacientes podrían beneficiarse de periodos de rehabilitación, durante su fase crónica, de “recuerdo”.