Farmacogenómica de la farmacorresistencia de la epilepsia

Resumo

INTRODUCCION: La farmacorresistencia de la epilepsia puede deberse a factores genéticos o adquiridos relacionados con la epilepsia (etiopatogenia, tipo de epilepsia, tipo de crisis o gravedad) y/o con los antiepilépticos (que produzcan niveles séricos insuficientes, reduzcan el acceso al foco epiléptico o alteren los receptores o las dianas farmacológicas ). OBJETIVO: Analizar la influencia de polimorfismos del CYP2C9 (*2 Y *3), CYP2C19 (2 y *3), UGT2B7 (372A>G y -161C>T), gen ABCB1 de la glucoproteína P (3435C>T y 2677G>T) y gen SCN1A del canal de sodio(3166A>G y IVS5N+5G>A) sobre la farmacorresistencia de la epilepsia y el índice nivel/dosis de lamotrigina, oxcarbazepina y topiramato. METODOS: El estudio, con consentimiento informado por escrito, fue arpobado por el Comité de Etica. El estudio de farmacorresistencia se hizo en 289 pacientes (80 niños y 209 adolescentes-adultos) con diagnóstico clínico y EEG de epilepsia (69 idiopáticas, 97 criptogénicas y 123 sintomáticas), de los que 178 eran farmacosensibles (supresión completa de crisis durante al menos 12 meses) y 111 farmacorresistentes (fracaso de al menos tres antiepilépticos en manoterapia o asociación). El estudio sobre los índices nivel/dosis se hizo en 53 pacientes tratados con lamotrigina (18 en monoterapia, 22 con inductores y 13 con valproato), en 43 pacientes con oxcarbazepina y en 29 con topiramato. Los polimorfismos se determinaron mediante discriminación alélica mediante sondas Taqman y lectura de la fluorescencia a tiempo final. La concentración de lamotrigina e hidroxicarbazepina se determinó por HPLC y la de topiramato por FPIA. El estudio estadístico se hizo con el SPSS v 15.0 y el SNPStats. RESULTADOS: a) En todos los pacientes: no hubo asociaciones significativas con ninguno de los polimorfismos. b) En niños: asociación con UGT2B7_-161>T cuando se consideraron la edad de la primera crisis, la localización EEG y la etiología de la epilepsia; el alelo T redujo el riesgo. c) En adultos: asociación con ABCB1_3435C>T y ABCB1_2677G>T cuando se consideraron los antecedentes personales, el tipo de crisis y el polimorfismo UGT2B7_-161>T y con ABCB1_2677G>T cuando se consideraron los antecedentes personales y la etiología de la epilepsia; en ambos el riesgo de TT fue menor que el de CC o GG. d) Pacientes con epilepsias sintomáticas: asociación con ABCB1_3435C>T en el estudio bivariable y con ABCB1_2677G>T cuando se consideraron la edad, la edad de la primera crisis, la presencia de alteraciones neurológicas y el polimorfismo SCN1A_ISV5N+5G>A. En ambos, el riesgo de TT fue menor que el de CC o GG. e) Indice nivel/dosis: asociación de UGT2B7_ -161C>T con el índice nivel/dosis de lamotrigina, mayor índice nivel/dosis con el genotipo TT que con el genotipo TT que con CC. CONCLUSIONES: Hubo asociaciones de ABCB1_3435C>T, ABCB1>2677G>T, UGT2B7_-161C>T y SCN1A_ISV5N+5G>A con la farmacorresistencia de la epilepsia y de UGT2B7_-161C>T con el índice nivel/dosis de lamotrigina. La asociación de los factores genéticos puede estar enmascarada por otros factores y puede requerir estratificar y/o considerar simultáneamente otras covarialbes clínicas o polimorfismos.