Genética y farmacogenética del trastorno por déficit de atención e hiperactividad en niños de la población española

Resumo

El trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) es uno de los desórdenes del neurodesarrollo infantil más frecuentes, afectando al 5,3% de niños en edad escolar, cuyos síntomas tienen un impacto significativo en el funcionamiento académico y familiar. El componente hereditario del trastorno se ha estimado en torno al 76%. Las pruebas diagnósticas a menudo se basan en valoraciones subjetivas no existiendo una única prueba que por sí sola asegure el diagnóstico. El fármaco de primera elección es el metilfenidato (MTF), aunque alrededor del 30% de los pacientes no responden al tratamiento, no existiendo ningún parámetro clínico que prediga la respuesta tanto en términos de eficacia como de seguridad. Por todo lo anterior, en este trabajo se plantearon dos objetivos: 1) Determinar la contribución aditiva de variantes genéticas polimórficas previamente descritas asociadas con el TDAH, estratificando por género y subtipos. Para ello se seleccionaron 34 variantes localizadas en 18 genes para realizar un estudio caso-control (290 pacientes y 340 controles); 2) Identificar marcadores predictivos (genéticos y clínicos) en el tratamiento con MTF tanto de eficacia como de seguridad, a lo largo de 12 meses de seguimiento, en una muestra basal de 209 pacientes, analizando la eficacia medida como cambios continuos de las escalas ICG-S y CGAS y la seguridad medida como presencia o ausencia de los efectos adversos (falta de apetito e insomnio, entre otros). Se observaron variantes significativamente asociadas al TDAH en genes relacionados con los tres sistemas de neurotransmisión: dopaminérgico (SLC6A3, DRD4) noradrenérgico (SLC6A2) y serotoninérgico (SLC6A4), entre otros. Además, se identificaron factores de riesgo específicos relacionados tanto con el subtipo clínico (SLC6A3, SLC6A2, SLC6A4, DDC, FADS2 y GRM7 para el subtipo combinado; y SNAP25 para el subtipo inatento) como con el género (SLC6A3 y SNAP25 para la muestra femenina; y SLC6A4 y GRM7 para la muestra masculina). En los modelos de eficacia evaluados, se asociaron variantes en los genes SLC6A3, DRD4, SNAP25 y LPHN3 y dos interacciones con el tiempo entre los genes SLC6A3 y DRD2, explicando cerca del 20% de la variabilidad en la respuesta. En el modelo de seguridad evaluado (para los efectos adversos “falta de apetito e insomnio”) se observaron asociaciones con los genes DRD4, SNAP25 y LPHN3 y una interacción con el tiempo y el gen DDC, explicando un 43% de la varianza fenotípica total. Como conclusión, los resultados de esta tesis contribuyen al conocimiento de la implicación de las variantes genéticas polimórficas en la susceptibilidad al TDAH y en la respuesta al tratamiento con MPH, mostrando que otros factores genéticos o no genéticos podrían estar implicados.