Senescencia celular en desarrollo, regeneración y cáncer

Resumo

La senescencia es una parada estable del ciclo celular experimentada por células sometidas a una gran variedad de tipos de estrés. En los últimos años se ha hecho evidente la importancia de la senescencia celular en diversas situaciones fisiológicas y patológicas como el desarrollo, la regeneración, el envejecimiento o el cáncer. La diversidad de funciones biológicas que se le atribuyen hacen de este proceso un foco importante de la investigación biomédica y un objetivo terapéutico muy atractivo en la actualidad. El papel fisiológico positivo surgió tras la identificación de la senescencia celular programada durante la embriogénesis y la inducida por daño en los tejidos durante cicatrización de heridas y la regeneración de las extremidades. El pez cebra es un vertebrado con una extraordinaria capacidad regenerativa, por lo que consideramos de interés examinar el desarrollo y la senescencia inducida por lesiones tisulares en este organismo. El análisis de estructuras senescentes en larvas de pez cebra identificó, además de estructuras ya descritas, nuevos órganos positivos para la respuesta de senescencia, reforzando la idea de que la senescencia celular es un proceso conservado evolutivamente en todos los vertebrados. Con respecto a la senescencia inducida por lesiones tisulares, observamos la aparición de senescencia tras la amputación de la aleta pectoral de peces adultos. La eliminación de estas células senescentes con agentes senolíticos, compuestos con citotoxicidad específica para células senescentes, retrasó la regeneración de la aleta lo que apunta a un papel positivo de la senescencia celular inducida durante el proceso de regeneración. Curiosamente, nuestros resultados mostraron que la senescencia no contribuye al desarrollo embrionario de las aletas mientras que su amputación desencadena esta respuesta, lo que sugiere que, a pesar de muchas similitudes conceptuales, la respuesta de senescencia celular durante la reparación del tejido es distinta de la que ocurre durante la embriogénesis. Por otro lado, en este trabajo también evaluamos la respuesta de senescencia celular durante el contexto patológico del cáncer. Durante el desarrollo del cáncer, el impacto de la senescencia es variado y depende principalmente de la adquisición de un fenotipo secretor característico que altera el comportamiento de las células vecinas y, en algunos casos, puede tener efectos opuestos en la tumorogénesis. En el secretoma de las células senescentes encontramos factores solubles (SASP) y exosomas. Usando diferentes sistemas para inducir senescencia en células tumorales, hemos realizado una caracterización detallada de los exosomas asociados a senescencia y hemos analizado el impacto que tiene el secretoma de las células tumorales senescentes en la tumorogénesis. Nuestros resultados sugieren que las células tumorales senescentes expanden su fenotipo de manera paracrina contribuyendo a la función supresora de tumores de la senescencia. En conjunto, la tesis muestra la diversidad del fenotipo senescente y su contribución a distintos procesos fisiológicos y patológicos.