Alteraciones de la vía pi3k/akt como mecanismo de resistencia al trastuzumab en el cáncer de mama

Resumo

El gen de la fosfatasa con homología a tensina (PTEN) juega un papel crucial en la proliferación y la supervivencia de las células cancerosas al antagonizar la función de fosfatidil-inositol 3-quinasa (PI3K), que, a su vez, da lugar a una disminución de la actividad de Akt. En este trabajo se han analizado 127 cánceres de mama con sobreexpresión de HER2 o amplificación de su gen, 70 casos en estadio IV y IIIC. Todos los pacientes recibieron tratamiento con trastuzumab (Herceptin®), que es un anticuerpo contra el receptor HER2. Se evaluó la expresión inmunohistoquímica de PTEN y pAkt, y las alteraciones moleculares en PI3KCA con el fin de saber si podrían ser factores pronósticos en el cáncer de mama y factores predictivos en la respuesta al tratamiento con trastuzumab. El 26% presentó reducción en la expresión inmunohistoquímica de PTEN y el 23,6% sobreexpresión de pAkt. El 16% presentó mutación en el gen PIK3CA. En los pacientes con estadio IV y IIIC la pérdida de la expresión inmunohistoquímica de PTEN tuvo valor como factor predictivo ya que se asoció con una peor respuesta al tratamiento con trastuzumab y menor tiempo libre de progresión de la enfermedad. Además, los pacientes con expresión positiva de PTEN y reducción en la expresión de pAkt presentaron mejor tipo de respuesta al tratamiento, más tiempo libre de progresión y mejor supervivencia global. En la serie completa de pacientes la pérdida de la expresión de pAkt tuvo valor como factor pronóstico ya que se asoció significativamente con mejor supervivencia global. Los pacientes con expresión positiva de PTEN y reducción en la expresión de pAkt mostraron mejor supervivencia global. La presencia de mutaciones en el gen PIK3CA no se asoció con la expresión inmunohistoquímica de PTEN y pAkt. Tampoco se observó relación con el tipo de respuesta al tratamiento, tiempo libre de progresión y supervivencia global. Por lo tanto, nuestro estudio pone de relieve la importancia central de la vía de señalización PI3K/Akt en el riesgo de progresión después del tratamiento con trastuzumab, que a su vez sugiere estrategias de combinación de nuevos agentes para tratar los tumores de mama que no responden a trastuzumab o para prevenir la aparición de resistencias