Efecto de la proteína HuR sobre la regulación post-transcripcional de genes esenciales en la diferenciación muscular

Resumo

Los mecanismos post-transcripcionales, y en concreto el control de la vida media de los RNA mensajeros (mRNA), es hoy considerado un punto muy importante en la regulación de la expresión génica. HuR es una proteína con capacidad de unión a mRNAs que participa en la respuesta celular a diversas señales externas modulando la estabilidad de sus mRNAs diana. Este estudio está centrado en el proceso de diferenciación muscular esquelética, utilizando como sistema modelo la línea celular C2C12 de ratón. La localización de la proteína HuR es exclusivamente nuclear en células en proliferación. Hemos observado que los niveles de HuR en la citoplasma aumentan notablemente al inicio de la diferenciación de las células C2C12 y se mantienen elevados durante el proceso, disminuyendo y posteriormente siendo HuR de nuevo predominante nuclear cuando dicho proceso finaliza. Nuestros resultados muestran que HuR se une a las regiones 3' no traducidas de mRNAs que codifican reguladores transcripcionales específicos de músculo (miogenina y myoD), así como proteínas involucradas en la salida del ciclo celular (p21walf1) y en la contracción muscular (tropomiosina). La asociación de HuR con estos transcritos es inicialmente muy baja en células indiferenciadas proliferantes, se incrementa fuertemente en células diferenciadas, y disminuye nuevamente cuando el proceso de diferenciación concluye. Hemos observado que las vidas medias de estos mRNAs aumenta durante la diferenciación coincidiendo con la presencia de HuR en el citoplasma. Además, la sobre-expresión de HuR en células C2C12 causa un aumento de la expresión y vida media de mRNAs diana, y provoca también una aceleración en la formación de miotubos. En conjunto, nuestros datos indican que HuR contribuye directamente al proceso de diferenciación regulando de modo coordinado la vida media de los mRNAs que codifican proteínas críticas para miogenésis esquelética.