Gen FOXP2Esquizofrenia, alucinaciones auditivas y lenguaje.

Abstract

La presente tesis se ha centrado en la evaluación a través de diferentes aproximaciones de la implicación del gen FOXP2, gen sometido a selección positiva en el linaje humano y relacionado directamente con una alteración de uno de los rasgos más característicos de la especie humana, el lenguaje, en la vulnerabilidad a la esquizofrenia. El estudio de asociación caso-control no ha permitido establecer una implicación consistente entre las variantes estructurales analizadas (SNPs y posibles expansiones de trinucleótidos) con las alucinaciones auditivas como fenotipo alternativo a la esquizofrenia. No obstante, la participación del gen FOXP2 en la vulnerabilidad a las alucinaciones auditivas, como componente referido al lenguaje no puede descartarse por completo, ya que el SNP rs2396753 mostró una tendencia hacia la significación y el SNP rs2253478 mostró diferencias significativas para el ítem de Pobreza del Lenguaje de la Escala Manchester.El análisis de la región promotora nos ha permitido valorar que la regulación de la expresión del gen debe ser más compleja de lo que inicialmente se esperaba. El análisis evolutivo muestra que diferentes tramos de la región promotora analizada han evolucionado diferencialmente, encontrándose una región altamente conservada, que curiosamente no parece contener una elevada concentración de sitios de unión a factores de transcripción, como sería lo esperado dada su posible importancia funcional. Esta secuencia se localiza inmediatamente aguas arriba del potencial promotor extraído de las bases de datos mediante herramientas bioinformáticas. Bajo la hipótesis de su pertenencia al núcleo central del promotor, la evaluación funcional de esta región conservada indica que posiblemente contenga elementos represores de la transcripción, al menos en el tipo celular testado, esto es, células procedentes del pulmón, ya que se obtienen mayores niveles de expresión en su ausencia.Dentro de la hipótesis epigenética de la esquizofrenia se llevó a cabo un análisis de los patrones de metilación en dos fragmentos incluidos en una isla CG adyacente al primer exón, no traducido, del gen en tejidos postmorten de pacientes esquizofrénicos y controles. En primer lugar se obtuvo una clara diferencia en el grado de metilación entre el fragmento analizado localizado aguas arriba del primer exón, con ausencia de metilación respecto al localizado aguas abajo, para el que se obtuvieron patrones específicos de metilación. Comparando el grado de metilación en diferentes áreas cerebrales en pacientes con esquizofrenia y controles, se observó que en la circunvolución del parahipocampo el grado de metilación es mayor que en las otras áreas analizadas y además hay indicios de diferencias entre ambos grupos analizados en ambos hemisferios. Los análisis de expresión encaminados a determinar si el grado de de metilación estaba correlacionado con los niveles de expresión no permitieron llegar a resultados concluyentes al respecto.Otro gen de gran interés en la evolución de la especie humana es el gen HAR1A el cual se caracteriza por incluir una región con evolución acelerada en el linaje humano. Se consideró que un gen de las características del gen HAR1A podría constituir también un buen gen candidato para la esquizofrenia, por lo que se llevó un estudio caso control de las mismas características que el realizado con el gen FOXP2. El hecho de no encontrar diferencias significativas en las frecuencias genotípicas, alélicas o haplotípicas en el estudio de asociación caso-control llevado a cabo con el gen HAR1A indica que no parece estar relacionado con la vulnerabilidad a la esquizofrenia, aunque podría estar relacionado con la susceptibilidad a padecer alucinaciones auditivas dentro del contexto psicótico, al obtenerse diferencias globales en la comparación de haplotipos entre pacientes alucinadores y pacientes sin alucinaciones.