Proteomic characterization of the E3 ubiquitin-ligase Hakaibiological insights and new therapeutic strategies

Resumen

El carcinoma es el tipo más común de cáncer y surge de las células epiteliales. La transición del adenoma al carcinoma se asocia con la pérdida de E-cadherina y, en consecuencia, de los contactos intercelulares. La E-cadherina es un supresor tumoral que está regulado negativamente durante la transición epitelio-mesénquima (EMT) y su pérdida es un marcador de mal pronóstico durante la progresión tumoral. Hakai es una E3 ubiquitina-ligasa que media en la ubiquitinación de la E-cadherina, su endocitosis y consecuente degradación. Aunque la E-cadherina es el sustrato más conocido de Hakai, otras dianas moleculares reguladas por Hakai pueden estar involucradas en la plasticidad celular durante la progresión tumoral. En este trabajo, empleamos la técnica iTRAQ para explorar nuevas rutas moleculares involucradas en la EMT inducida por Hakai. Nuestros resultados muestran que Hakai puede tener una influencia importante sobre proteínas relacionadas con el citoesqueleto, proteínas extracelulares asociadas con el exosoma, proteínas relacionadas con el ARN y proteínas involucradas en metabolismo. Entre las proteínas reguladas por Hakai, describimos la Anexina A2 como un nuevo posible sustrato de Hakai. Además, nuestros resultados revelan que la inhibición farmacológica de Hsp90 con geldanamicina resulta en la degradación de Hakai vía lisosoma. Así, proponemos a Hakai como una nueva proteína cliente de la chaperona Hsp90, destacando un mecanismo novedoso por el cual los inhibidores de Hsp90 pueden influir en el proceso EMT mediado por Hakai y el tratamiento del cáncer.