Diseño y síntesis de inhibidores de la desacetilación de histonas basados en las estructuras de paullona y acremolida

Resumen

En base a nuestro interés por las propiedades antitumorales que presentan los moduladores de enzimas epigenéticas, en este trabajo se plantea el diseño y la síntesis de nuevos inhibidores de histona desacetilasas o HDACs. En el primer capítulo de esta tesis se ha desarrollado una estrategia sintética para la obtención de dihidroindolobenzazepinonas (paullonas), cuya etapa clave consiste en la formación de un enlace C-C entre un indol y una o-yodoanilina, a través de una reacción de Suzuki que desencadena en la misma etapa la amidación. Las condiciones optimizadas resultaron ser quimioselectivas, por lo que se puede acceder a análogos con átomos de Br en las posiciones C9 y C10 de la paullona. Además, se ha comprobado que esta aproximación sintética es viable para incorporar grupos arilo sustituidos. La estrategia sintética permitió llevar a cabo la preparación de una familia de análogos con esqueleto de paullona, con diversos sustituyentes sobre el anillo aromático de la anilina, que han sido ensayados como inhibidores de sirtuinas. Solamente hay estudios SAR disponibles para la inhibición de CDKs y para la actividad antileishmanial pero no para la inhibición de SIRT u otras actividades moduladoras epigenéticas de las paullonas. En este trabajo, se ha comprobado la capacidad de nuestra colección de paullonas para alterar el ciclo celular e inducir la diferenciación en la línea celular de leucemia mieloide aguda U937, y se ha llevado a cabo un ensayo enzimático in vitro con SIRT1 recombinante humana. El análogo de kenpaullona con un grupo metoxicarbonilo en la posición C2 (UVI 8007) es más potente que la N-bencil-kenpaullona en más de un orden de magnitud, lo que sugiere que los sustituyentes en el anillo de anilina pueden aumentar el perfil inhibitorio de SIRT1 en relación a otras actividades como la inhibición de Cdc2/Cdk1. Por otra parte, dado que permanecen sin asignar tanto la configuración relativa como la configuración absoluta de las acremolidas, y en base a su similitud estructural con otros productos naturales, inhibidores de HDAC, se propuso como objetivo sintético en otro capítulo de esta tesis abordar la síntesis de las acremolidas A y B, con el fin de confirmar sus estructuras. Para ello se llevó a cabo un estudio computacional para proponer la configuración absoluta más probable del producto natural y posteriormente, se realizó la construcción final de la estructura cíclica del depsipéptido mediante macrolactonización, tras la formación de la amida bien entre el dipéptido D-Phe-L-Pro-OR y el ácido dodecanoico funcionalizado, o bien mediante dos condensaciones consecutivas con D-Phe y L-Pro, convenientemente protegidos. La construcción del ácido dodecanoico incluye etapas de síntesis estereoselectiva inducidas por el auxiliar, a través bien de alquilación de enolatos, bien de reacciones aldólicas. La variación del aminoácido que acompaña a la L-Pro permitirá obtener toda la familia de acremolidas, suponiendo que la configuración relativa y absoluta del ácido dodecanoico polihidroxilado sea la misma.