Utilidad de la genética en el estudio de la miocardiopatía dilatada

Resumo

La miocardiopatía dilatada (MCD), caracterizada por la presencia de dilatación ventricular izquierda y disfunción sistólica en ausencia de condiciones anómalas de carga, es la causa más frecuente de trasplante cardiaco y se asocia al desarrollo de insuficiencia cardiaca y muerte súbita. Se considera que la enfermedad es familiar hasta en el 50% de los casos y en los últimos años se han identificado más de 90 genes implicados. Gracias al desarrollo de la tecnología NGS (next-generation sequencing) se ha avanzado en el conocimiento de las causas moleculares de la enfermedad, y es posible identificar la etiología específica de la misma en un elevado número de casos. La interpretación de los resultados de los estudios genéticos es compleja, y requiere de un conocimiento especializado. Disponer de la información clínica de los probandos y los familiares afectados es fundamental para poder establecer la patogenicidad de las variantes identificadas, pero con frecuencia los datos son limitados. La estratificación del riesgo de eventos en pacientes con MCD sigue siendo un reto en la actualidad. La importancia de determinar el genotipo se ha establecido en casos específicos, pero cada vez surgen más estudios que demuestran que identificar la causa de la enfermedad es útil no sólo para el diagnóstico, sino para establecer el pronóstico de la enfermedad y realizar un adecuado abordaje terapéutico de la misma. En la presente tesis se desarrollan tres estudios: -Estudio 1: Se revisó la información disponible acerca de la utilidad de la genética en la evaluación del pronóstico de la MCD. Los genes se organizaron por grupos según las proteínas afectadas, describiendo los distintos fenotipos relacionados con cada uno de ellos. En la información recogida, se hace evidente que el pronóstico no sólo depende del gen mutado, sino también de la mutación específica. Incluso para una misma mutación puede haber diferencias fenotípicas en función de otros factores genéticos o ambientales. - Estudio 2: Se evaluó la rentabilidad del estudio genético en una cohorte de pacientes con MCD, de los cuales una elevada proporción habían recibido trasplante cardiaco. La prevalencia clínica de enfermedad familiar fue del 37%. La rentabilidad del estudio fue del 49%, alcanzando el 69% en los casos familiares. El espectro mutacional fue heterogéneo, encontrando la mayoría de las mutaciones en genes sarcoméricos y en concreto en el gen TTN. Con frecuencia la identificación de la etiología específica de la enfermedad aportó información pronóstica. - Estudio 3: Se describió la prevalencia de truncamientos en el gen TTN en una cohorte de pacientes con MCD. Se encontró una prevalencia del 12.7%, llegando al 21.4% en casos familiares. Cuando se comparó la evolución clínica de los portadores de nuestra población con la descrita en la literatura, no se observaron diferencias significativas en la edad al diagnóstico ni tampoco en la supervivencia libre de eventos. Según los hallazgos identificados, el riesgo de eventos debe ser tenido en cuenta en estos pacientes y es necesario un adecuado seguimiento de los familiares. En resumen, los resultados obtenidos durante el desarrollo de esta tesis han permitido ampliar el conocimiento sobre la utilidad de la genética en nuestra población de pacientes con MCD. Es destacable la elevada rentabilidad del estudio genético, sobre todo en los casos familiares, siendo los truncamientos en TTN las mutaciones más frecuentemente identificadas. Según los hallazgos en nuestra población y en el análisis realizado de los pacientes procedentes de la literatura, la identificación de este tipo de variantes aporta información pronóstica relevante. Este tipo de estudios que correlacionan los hallazgos en el estudio genético con las características clínicas identificadas en los pacientes son necesarios para avanzar en el conocimiento de la enfermedad y en un manejo personalizado de la misma, que tenga como objetivos detectar precozmente la enfermedad en los individuos en riesgo y poder ofrecer el tratamiento óptimo para los afectados en el momento más adecuado.