Estudio clínico y molecular de las distrofias hereditarias de retina asociadas a ABCA4 y PROM1.

Resumo

Las distrofias hereditarias de retina (DHR) son un conjunto de enfermedades que provocan la degeneración de ambos tipos de fotorreceptores, conos y bastones. Las distrofias maculares (DM) están caracterizadas por la pérdida de visión central y atrofia de la mácula, que es la región central de la retina. La enfermedad de Stargardt es la maculopatía más frecuente, y está causada por mutaciones bialélicas en el gen ABCA4 (STGD1). En este trabajo se estudian familias con DM, principalmente diagnosticadas de enfermedad de Stargardt. El gen ABCA4 explica la causa molecular en el 73% de los pacientes diagnosticados con enfermedad de Stargardt, y en el 25% de los pacientes con otras maculopatías. La mayoría de las mutaciones identificadas se encuentran en regiones codificantes, sin embargo, en este trabajo se describen y estudian funcionalmente nuevas variantes intrónicas que alteran el splicing, así como una nueva deleción de origen español. El espectro mutacional del gen ABCA4 en la cohorte española demuestra que la mayoría de las variantes son de tipo missense, seguidas de las frameshift y stop, y en un pequeño porcentaje encontramos variantes deep intronic y “grandes” deleciones. Además, se describen correlaciones genotipo-fenotipo en 506 familias con mutaciones en el gen ABCA4. La mayoría de ellos son pacientes con STGD1, pero en nuestra cohorte también encontramos pacientes con distrofia de conos y bastones (DCB). La edad de inicio de los síntomas de estos últimos es más temprana, y presentan en su mayoría variantes truncantes, aunque también hay tres variantes missense que se asocian a este fenotipo más severo. Por otra parte, la variante más frecuente en la población española, c.3386G>T; p.(Arg1129Leu), se asocia a un fenotipo de STGD1, y los homocigotos presentan una forma más leve de la enfermedad, e incluso, respeto foveal, por lo que no presentan síntomas a la edad del diagnóstico. En algunos pacientes con diagnóstico de enfermedad de Stargardt se identifican variantes en otros genes (4%). Uno de ellos es PROM1, del que se amplía su espectro genético y fenotípico con una cohorte de 22 pacientes (~1%). Los pacientes presentan retinosis pigmentaria, DM, o, en su mayoría, DCB, y todos muestran atrofia macular. El patrón de herencia en estas familias puede ser autosómico dominante o recesivo, en función de las variantes que se identifican en PROM1. Los resultados de este trabajo ponen de manifiesto la importancia del diagnóstico genético para el pronóstico de la enfermedad de los pacientes, y su posible inclusión en ensayos clínicos. Además, la descripción genética y fenotípica de grandes cohortes de pacientes posibilita el desarrollo de más ensayos clínicos para estos pacientes