Targeting protein degradation as a novel cancer therapeutic strategysmall-molecule inhibitors of the E3 ubiquitin-ligase Hakai

Resumen

El carcinoma es el tipo más frecuente de cáncer, y surge de la transformación maligna de las células epiteliales. Durante las etapas tempranas de la progresión tumoral, tiene lugar un proceso conocido como transición epitelio-mesénquima (TEM). La TEM se caracteriza por una expresión disminuida de la E-cadherina, un supresor tumoral responsable de los contactos célula-célula en el epitelio. La E3 ubiquitina-ligasa Hakai fue el primer regulador postraduccional descrito de la E-cadherina, y su importancia durante la progresión tumoral ha sido ampliamente descrita. En los últimos años, las enzimas E3 ubiquitina-ligasas han cobrado importancia como dianas terapéuticas, ya que su inhibición específica evitaría efectos secundarios más amplios en comparación con otros miembros de la vía ubiquitina-proteasoma. Además, la TEM se ha asociado con otros aspectos de la progresión tumoral, tales como el desarrollo de resistencia a fármacos o la adquisición de propiedades de célula madre tumoral (CSC). Los objetivos del presente proyecto fueron la identificación y validación de un inhibidor de pequeña molécula de la E3 ubiquitina-ligasa Hakai, y el estudio del papel de Hakai en la adquisición de propiedades de CSC y otros aspectos de la progresión tumoral. Los resultados obtenidos mostraron que el inhibidor de Hakai (Hakin-1) no solo reduce la ubiquitinización de E-cadherina mediada por Hakai, sino que además muestra un importante efecto antitumoral tanto in vitro como in vivo, siendo por tanto un prometedor agente terapéutico para el tratamiento del cáncer mediante la inhibición de la TEM. Por otro lado, Hakai podría estar implicado en el desarrollo de CSCs, lo que abre una nueva vía de estudio para superar la resistencia a fármacos.