Discinesias inducidas por l-dopa en modelos de enfermedad de Parkinsonimplicación de la vía rho quinasa y sus interacciones con el receptor de (pro)renina y el colesterol

Resumo

La principal forma de tratamiento en la enfermedad de Parkinson (EP) se basa en la administración de la molécula precursora de la dopamina, L-DOPA, pero su uso clínico prolongado da lugar a complicaciones, entre las que destacan la aparición de movimientos involuntarios anormales, también conocidos como discinesias. Las causas que conducen al desarrollo de las discinesias no son del todo conocidas. Clásicamente se han considerado como causas principales la alteración de los sistemas glutamatérgico y serotoninérgico. Sin embargo, recientemente, se ha sugerido que los mecanismos neuroinflamatorios podrían estar también implicados. La vía Rho quinasa (ROCK) y el sistema renina angiotensina (SRA) tienen un papel fundamental en la degeneración dopaminérgica de la EP, como activadores de la neuroinflamación, y los compuestos que bloquean ambas vías resultan neuroprotectores. En esta tesis se ha investigado si la vía ROCK u otros componentes relacionados con la neuroinflamación, como el receptor para la (pro)renina (PRR) y el colesterol, están implicados en el desarrollo de las discinesias. Además, se ha estudiado si fármacos que bloquean esas vías reducen las discinesias. Para ello se han empleado modelos animales de EP y cultivos celulares neuronales o de células de la glía. En animales discinéticos se observó un aumento en la actividad de la vía ROCK y de la expresión de citoquinas inflamatorias, junto con un incremento en la expresión de PRR, así como en la síntesis de colesterol. La activación de PRR en células microgliales da lugar a un aumento de la neuroinflamación que se bloquea al inhibir la vía ROCK. La administración de fasudil, inhibidor de ROCK que se emplea habitualmente en clínica para el tratamiento de enfermedades vasculares, reduce las discinesias sin provocar afectación alguna sobre el efecto terapéutico inducido por L-DOPA. La administración de angiotensina dio lugar a un aumento de la síntesis del colesterol en neuronas dopaminérgicas, mientras que en astrocitos se reduce la síntesis e incrementa la expresión del receptor de entrada, sugiriendo que los astrocitos podrían estar desempeñando un mecanismo de protección neuronal frente al acúmulo de lípidos. El bloqueo de la síntesis de colesterol empleando simvastatina produjo una reducción en las discinesias y una disminución en la expresión de ROCK. Por lo tanto, la manipulación de estas vías podría representar nuevas estrategias terapéuticas para prevenir y tratar las discinesias, además de frenar la progresión de la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la EP.