Estudio de los procesos de plasticidad a largo plazo en el hipocampo dorsalpapel del canal girk en modelos de amiloidosis

Resumo

La hiperexcitabilidad hipocampal, acontecimiento que se observa de manera temprana en la enfermedad de Alzheimer (EA), puede afectar a la generación de procesos de plasticidad a largo plazo fundamentales para la formación de memorias y el aprendizaje, capacidades cognitivas que se ven gravemente deterioradas en esta patología. En este escenario, los canales de K+ rectificadores de entrada acoplados a proteína-G (GirK), esenciales para el control de la excitabilidad neuronal en el hipocampo dorsal, podrían verse afectados durante la patogénesis de la EA. Por esta razón, estrategias dirigidas hacia el aumento de la actividad inhibitoria de los canales GirK, con el fin de restaurar el balance excitación/inhibición hipocampal necesario para el desarrollo adecuado de los procesos de plasticidad sináptica, podrían suponer un abordaje prometedor para la prevención de los déficits cognitivos asociados a esta enfermedad. En la presente tesis doctoral, hemos examinado el papel de la señalización dependiente de los canales GirK en los procesos de plasticidad a largo plazo en hipocampo dorsal de ratón. Asimismo, hemos estudiado la relación existente entre los canales GirK y la disfunción hipocampal originada por la patología amiloide, así como la posibilidad de modular su actividad con el fin de revertir las anomalías sinápticas y cognitivas que se observan en la EA. Para alcanzar este objetivo, hemos realizado un abordaje multidisciplinar utilizando modelos de amiloidosis generados por la administración de formas oligoméricas solubles del péptido A1 42. Tras la modulación farmacológica de la actividad inhibitoria mediada por el canal GirK, hemos estudiado in vitro, por registros electrofisiológicos en rodajas, e in vivo, mediante pruebas de comportamiento, y posteriormente técnicas inmunohistoquímicas, la participación de los canales GirK en las alteraciones producidas por A1 42 en la función hipocampal. Nuestros datos revelan que, en condiciones normales, la disrupción del balance excitación/inhibición en el hipocampo dorsal por el aumento o la disminución de la transmisión inhibitoria mediada por GirK provoca alteraciones en la inducción de procesos de plasticidad a largo plazo, lo que se traduce en déficits en la memoria y el aprendizaje. Sin embargo, en una situación de hiperexcitabilidad ocasionada por A1 42, el aumento de la señalización dependiente de GirK restaura la excitabilidad neuronal hipocampal, y con ello la generación de los procesos de plasticidad sináptica necesarios para un funcionamiento cognitivo normal. En conjunto, estos resultados evidencian la necesidad de un nivel adecuado de actividad de los canales GirK en el hipocampo dorsal para la generación de los procesos de plasticidad que subyacen a la formación de memorias y el aprendizaje, y arronjan luz sobre el empleo de estos canales como una herramienta de control de la hiperexcitabilidad que se da en las fases más tempranas de la EA a fin de restablecer la función cognitiva