Molecular Mechanisms Involved in Inflammatory Bowel Disease and Colorectal CancerNovel Therapeutic Strategies

Resumen

Capítulo uno La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) se caracteriza por una inflamación crónica del tracto gastrointestinal y representa un factor de riesgo importante para el desarrollo del cáncer colorrectal (CCR). Hakai es una E3 ubiquitina-ligasa involucrada en la progresión tumoral y metástasis de carcinomas a través de la degradación de E-cadherina. La pérdida de E-cadherina es el sello distintivo de la EMT, un proceso clave en las etapas más tempranas de la progresión de los carcinomas. En este trabajo se investiga la expresión de Hakai en todos los diferentes estadios del CCR, así como su potencial papel en la EII. Los resultados muestran que Hakai es un potencial biomarcador de la progresión del CCR con una expresión aumentada incluso en las primeras etapas de la carcinogénesis. El análisis del interactoma de Hakai en células de CCR permitió identificar una nueva proteína que interactúa con Hakai, FASN, una proteína asociada con el desarrollo de la EII. En este trabajo se describe que Hakai aumenta la ubiquitinación y degradación de FASN, ocasionado la regulación de la acumulación de lípidos mediada por FASN. Además, se demuestra que Hakai está regulado negativamente en los tejidos inflamatorios de diferentes modelos animales de EII y que IFN-γ regula negativamente la expresión de Hakai en células CCR. Nuestros hallazgos abren un nuevo campo de investigación para comprender mejor los mecanismos involucrados en la inflamación y el cáncer intestinales. Capitulo dos El CCR es una de las principales causas de mortalidad en los países occidentales y se requieren nuevas estrategias para su tratamiento. Los productos naturales comprenden una gran diversidad de sustancias biológicamente activas con un alto potencial terapéutico, incluidos compuestos ampliamente utilizados en la quimioterapia contra el cáncer. Los extractos ricos en polisacáridos de origen fúngico, por ejemplo, han demostrado sus efectos antitumorales en diferentes estudios previos. En el presente trabajo pretendemos evaluar el posible efecto antitumoral sobre las células de CCR de una serie de extractos fúngicos ricos en polisacáridos, obtenidos de hongos autóctonos de Galicia. Se identificaron dos extractos de Trametes versicolor (TV) y Grifola frondosa (GF) con capacidad citotóxica y de inhibición de la proliferación de células de CCR. Además, ambos extractos fueron capaces de inhibir significativamente el potencial oncogénico, la migración celular y la invasión en las células CRC, así como elevar los niveles de expresión de E-Cadherina y reducir la actividad de las metaloproteinasas. Finalmente, nuestros resultados también muestran que la combinación de los extractos con uno de los agentes más utilizados en la clínica para el cáncer colorrectal, el 5-fluorouracilo, aumenta la citotoxicidad celular, abriendo la puerta a nuevas investigaciones para el uso de extractos de hongos como tratamiento adyuvante en el cáncer.