Nuevas combinaciones farmacológicas en sarcomas de partes blandas

Resumo

Los sarcomas de partes blandas son un grupo muy heterogéneo de tumores sólidos que se caracterizan por tener un origen mesenquimal, de difícil diagnóstico y con una alta tasa de recidiva. Pese al esfuerzo de búsqueda de tratamientos alternativos para estos tumores en las últimas décadas, las antraciclinas en monoterapia o su combinación con ifosfamida siguen siendo los tratamientos estándares en primera línea de tratamiento. Uno de los mecanismos que limita la eficacia de la quimioterapia está en relación con la multirresistencia a drogas (MDR), y dentro de los mecanismos relacionados con MDR, la resistencia a fármacos debida a la sobreexpresión o el aumento de actividad de transportadores ABC como MRP-1 o P-gp. Una de las estrategias de inhibición de estos transportadores es el uso de inhibidores tirosina quinasa, que ya han sido descritos como potenciales moduladores de estas bombas en diversos tumores. En nuestro estudio, en primer lugar, hemos validado el papel predictivo de MRP-1 en el contexto clínico en pacientes tratados con epirrubicina e ifosfamida del ensayo ISG-STS 1001. En concreto, tanto la alta expresión como la alta intensidad de MRP-1 por inmunohistoquímica correlacionan con una peor supervivencia libre de recidiva y supervivencia global en pacientes tratados con epirrubicina e ifosfamida. Con el objetivo de inhibir MRP-1, varios inhibidores quinasa y tirosina quinasa fueron testados como potenciales inhibidores de este transportador. Entre ellos, nilotinib y avapritinib fueron los que presentaron una mayor actividad inhibitoria sobre MRP-1. Estudios in silico confirmaron que estos dos inhibidores se unen con alta afinidad al dominio transmembrana de estas bombas ABC, y en particular a MRP-1. La triple combinación de doxorrubicina y palifosfamida con avapritinib o nilotinib 24 horas previa, disminuye la viabilidad celular en mayor medida que la doble combinación de quimioterapia, aumentando a su vez la apoptosis celular. Este efecto se debe a la inhibición de MRP-1 como se ha demostrado con el silenciamiento génico de MRP-1. Por otro lado, existe una necesidad no cubierta en segundas líneas de tratamiento en sarcomas de partes blandas. Eribulina es un agente antimicrotúbulo que ha sido aprobado para su uso en segundas líneas únicamente en liposarcoma. Provoca una parada irreversible del ciclo celular en G2-M, además de producir cambios en el microambiente tumoral como un aumento de los microvasos viables en el tumor, que provocan una mayor oxigenación y una mejor infusión de los tratamientos en el tumor. En líneas de leiomiosarcomas y liposarcomas, la combinación de eribulina previa a gemcitabina ha demostrado ser sinérgica. Esta sinergia encontrada in vitro se explica en parte por la acumulación de eventos hipodiploides (aumento de la población subG1) y por la acumulación de daño en el ADN. Además, esta combinación fue testada in vivo en modelos de PDX de leiomiosarcoma y liposarcoma, encontrando que eribulina en combinación con gemcitabina es un esquema viable, capaz de producir un retraso en el crecimiento tumoral tras un ciclo de tratamiento. Nuestros experimentos indican que la combinación es más efectiva en los modelos de leiomiosarcoma, donde tanto eribulina como la combinación producen cambios en la densidad de microvasos. Ambas aproximaciones terapéuticas, diseñadas y testadas en esta tesis doctoral, pueden contribuir a mejorar los resultados de fármacos ya aprobados y en uso, para primera y segundas líneas en sarcomas avanzados.