Implicaciones pronósticas de la reducción farmacológica de la presión portal en pacientes con cirrosis hepática. Mecanismos fisiopatológicos de no respuesta a los beta-bloqueantes y nuevas estrategias terapéuticas

Resumo

El tratamiento de las complicaciones derivadas de la hipertensión portal en pacientes con cirrosis hepática ha experimentado grandes cambios en las últimas décadas que han permitido incrementar la supervivencia de estos pacientes, particularmente en la prevención y tratamiento agudo de la hemorragia por varices esofágicas. Un concepto de gran importancia es la relación entre el progresivo aumento del gradiente de presión venosa hepatica (GPVH) y la progresiva aparición de eventos clínicos: desarrollo de varices esofágicas, hemorragia por varices y ascitis. La reducción del GPVH en pacientes que han presentado una hemorragia por varices esofágicas por debajo de 12 mmHg o de al menos un 20% respecto a sus valores basales mediante el uso de beta-bloqueantes no selectivos se asocia a una menor probabilidad de recidiva hemorrágica. Sin embargo, sólo se consigue reducir la presión portal de un modo clínicamente significativo en un 30-60% de los pacientes. Se desconoce la influencia que esta reducción de la presión portal puede tener sobre el desarrollo de las complicaciones de la hipertensión portal a largo plazo en pacientes con cirrosis compensada. Por otro lado, la respuesta a los beta-bloqueantes es muy heterogénea y los mecanismos fisiopatológicos relacionados con la ausencia de respuesta no son bien conocidos. Los tres estudios que forman esta tesis estudian: el valor pronóstico a largo plazo de la reducción de la presión portal en pacientes cirróticos que realizan tratamiento profiláctico de un primer episodio de hemorragia digestiva por varices; investigan la posible relación entre los polimorfismos genéticos del receptor adrenérgico beta-2 y la respuesta hemodinámica a los beta-bloqueantes no selectivos; y se evalúa la utilidad de la simvastatina en el tratamiento de la hipertensión portal. 1. El primer estudio evalúa la relación entre la reducción farmacológica (mediante beta-bloqueantes no selectivos) de la presión portal en pacientes con cirrosis hepática y la incidencia de una primera hemorragia por varices esofágicas, ascitis, peritonitis bacteriana espontánea, encefalopatía hepática y supervivencia a largo plazo (8 años) en una amplia cohorte de pacientes seguida prospectivamente. La principal conclusión del estudio es que la reducción del GPVH por debajo de 12 mmHg o de al menos un 20% respecto a los valores basales, proporciona una excelente protección frente al desarrollo de una hemorragia por varices a largo plazo (90% vs. 45%, P= 0.026, a 8 años). Adicionalmente, La reducción farmacológica del GPVH se correlaciona con un menor riesgo de desarrollar peritonitis bacteriana espontánea o bacteriemia espontánea durante el seguimiento. Sin embargo, la respuesta hemodinámica al tratamiento en el escenario de la profilaxis primaria no se asocia a una reducción significativa del riesgo de desarrollar ascitis, encefalopatía hepática o a una mejoría de la supervivencia global. 2. En el segundo estudio se evalúa el papel de los polimorfismos genéticos del receptor adrenérgico beta-2 en la gravedad de la hipertensión portal y su influencia sobre la respuesta hemodinámica (GVPH) al propranolol en pacientes cirróticos. La principal conclusión del estudio es que los polimorfismos genéticos del receptor adrenérgico beta-2 modulan la respuesta al tratamiento con beta-bloqueantes no selectivos, pero no permiten predecir la reducción del GPVH. Sin embargo, el análisis de los polimorfismos del receptor adrenérgico beta-2 permite identificar un subgrupo de pacientes (haplotipo Gly16-Glu/Gln27) que se caracteriza por una marcada reducción del flujo sanguíneo hepático y un aumento de las resistencias vasculares intrahepáticas. Por lo tanto, en estos pacientes se podría obtener un descenso adicional del GPVH mediante la combinación del beta-bloqueante con un fármaco con acción vasodilatadora. 3. En un tercer estudio se evalúa, mediante un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego, la utilidad de las estatinas como fármacos que aumentan la biodisponibilidad de oxido nítrico a nivel de la circulación intrahepática en pacientes con cirrosis hepática y su posible papel en el tratamiento de la hipertensión portal como agentes que actúan disminuyendo las resistencias intrahepáticas. Los resultados del estudio demuestran que la administración continuada de simvastatina en estos pacientes produce una disminución clínicamente significativa del GPVH respecto al placebo (8.3% vs. 1.6%, P= 0.041). La reducción del GPVH en los pacientes tratados con simvastatina es especialmente importante en los pacientes en tratamiento previo con beta-bloqueantes (11%), lo que sugiere un efecto aditivo. La administración continuada de simvastatina no tiene efectos deletéreos sobre la hemodinámica sistémica y presenta un excelente perfil de seguridad en pacientes con cirrosis hepática, lo que la convierte en un fármaco con un gran potencial para el tratamiento de la hipertensión portal.