La Formació d'esters i amides dels àcids grassos naturals com un mecanisme per explicar els seus efectes en la salut humana

Resumen

Els effectes dels cannabinoids en la gana en humans es coneixen desde l¿antiguitat. Les experiències dels consumidors moderns de cannabis descriuen un augment en les propietats sen-sorials i hedòniques del menjar, que els porta a un consum impulsiu de menjar saborós. Aquests efectes són deguts a l¿activació per delta9-tetrahidrocannabinol (THC), el principal component psicoactiu present en la resina de la planta de marihuana, dels receptors de cannabinoids del cer-vell. Els lligands endògens dels receptors cannabinoids s¿anomenen endocannabinoids (eCBs), els més coneguts són 2-arachidonoyl glycerol (2-AG) i N-arachidonoylethanolamine (AEA o anan-damida). 2-AG i AEA son esters o amides derivats d¿àcid araquidònic, que pertanyen respectiva-ment, a dues families de compostos lipidics cannabimimetics, els 2-monoacilglicerols (2-MG) i les N-aciletanolamines (NAE), que són derivats de tots els acids grassos naturals de cadena llarga. El sistema endocannabinoid té un paper clau en la regulació homeostàtica i hedònica de l´ingesta de menjar. L´expressió elevada de receptors cannabinoids en arees del cervell que regulen no només la gana sinó també el dolor, l´emoció, la cognició i les funcions motores resalten el paper que ju-guen els eCBs en molts processos fisiopatològics. El sistema endocannabinoid està excessiva-ment activat en l´obesitat. Recenment, s´ha demostrat que el sistema endocannabinoid estimula la ingesta de menjar en ratolins mitjançant un augment en la capacitat de detecció olfactiva. Un augment en l´index de massa corporal (BMI) s´ha associat a dèficits en la capacitat olfactiva en humans. Aquestes investigacions suggereixen una possible interacció entre el sistema endocan-nabinoid, l´olfacte i l´obesitat. ECBs i cannabimimetics s´estan evaluant en l´actualitat com a bio-marcadors d´una serie de condicions fisiopatològiques. El fet que les concentracions de eCBs en matrius biològiques no són intercambiables entre laboratoris, limita la seva utilitat per recerca clini-ca i translacional. Per superar aquests problemes els investigadors han de prendre una serie de mesures en l´obtenció de la mostra, la preservació, el processament i l´anàlisi. La generació arte-factual de 2-MG en plasma, la isomerització química de 2-MG i la generació artefactual de NAE en sang són alguns dels reptes a superar. Els objectius principals d´aquesta tesi són i) desenvolupar i validar metodologia analitica per quantificar eCBs i cannabimimètics en plasma humà per utilitzar com a biomarcadors en estudis clinics i translacionals; ii) evaluar la interacció entre el sistema endocannabinoide, la capacitat olfactiva i la obesitat. En la primer part d´aquesta tesi s´ha validat un mètode analític per la determinació d´una serie de 2-MG i NAE en plasma i on s´han superat i/o controlat la major part de factors que contribueixen a la variabilitat en la quantificació de eCBs i compostos relacionats. La troballa més important és que la generació artefactual de 2-MG en plasma es pot controlar utilitzant l´inhibidor de lipases Orlistat. En la segona part d´aquesta tesi s´ha evaluat la funció olfactiva i s´han mesurat les concentracions plasmàtiques d´eCBs i canna-bimimetics en un estudi observacional de 161 dones amb un rang de BMI desde infra-pes a obesi-tat mòrbida. Els resultats principals d´aquest estudi mostren que les persones amb obesitat tenen una menor capacitat olfactiva que les persones no obeses i que concentracions plasmàtiques ele-vades de 2-AG estan associades a una menor capacitat olfactiva. Confirmant estudis anteriors, les concentracions elevades de 2-AG estan associades a un BMI elevat i a obesitat.