MDMA pharmacology in humans and serotonergic effects

Abstract

La 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA, éxtasis) es una de las drogas más consumidas en el mundo. Estudios en animales han demostrado que la administración de esta sustancia provoca una liberación de neurotransmisores en el cerebro, especialmente de serotonina a través de su transportador (Rothman and Baumann, 2003). Estos transportadores también se encuentran en tejidos no neurales, como la sangre y el pulmón, por lo tanto, cabe pensar que MDMA puede alterar la función serotonérgica en estos tejidos (Zolkowska et al., 2006, 2008). Además, esta droga inhibe su propio metabolismo, inhibiendo una enzima polimórfica del hígado, el CYP2D6, que es el responsable de la eliminación de una cuarta parte de los medicamentos (Mathuna et al., 2008). Este hecho tiene implicaciones clínicas relevantes, ya que los consumidores de MDMA presentan una prevalencia de psicopatología más alta respecto a la población no consumidora, y muchas de las patologías psiquiátricas se tratan con fármacos sustratos de esta enzima. Además, aún no se ha dilucidado como esta droga puede ser eliminada del organismo, incluso después de haber consumido dosis de manera repetida. La primera parte de esta tesis se centra en estudiar la autoinhibición de la MDMA determinando la actividad de diferentes enzimas del hígado, en hombres y mujeres. Aunque la farmacología de la MDMA está descrita a fondo, no está claro cuál es su mecanismo de acción. La MDMA interactúa con el sistema serotonérgico de diversas maneras, pero hoy en día es muy difícil estudiar técnicamente el sistema serotonérgico en el cerebro humano (Uebelhack et al.,2006). Las técnicas de imagen están limitadas por muchos factores, y por lo tanto, sería muy útil tener un índice periférico en la sangre de la actividad serotonérgica en el sistema nervioso central (Rausch et al., 2005). La segunda parte de esta tesis se centra en el desarrollo de técnicas para determinar a diferentes niveles si el transportador de la serotonina en las plaquetas podría ser un buen biomarcador periférico de su actividad en el cerebro, y así ver si el sistema serotonérgico está implicado en el mecanismo de acción de la MDMA.