Relevancia del citocromo p450 en el metabolismo de xenobioticos

Resumo

Durante los estudios de farmacocinética y tolerancia de dosis repetidas de furafilina -fármaco diseñado como sustituto terapéutico de la teofilina- aparecieron efectos tóxicos a causa de la acumulación de la cafeína propia de la dieta. La acción inhibitoria de la furafilina sobre el metabolismo de la cafeína se confirmó posteriormente en estudios in vitro y en modelos animales. Estudios previos sugerían la participación del isoenzima 1A2 del citocromo P450 (CYP1A2) en este proceso. Posteriores estudios efectuados in vitro y en modelos animales demostraron la capacidad de la furafilina para inhibir la reacción de O-desetilación de la fenacetina, reacción representativa de la actividad del isoenzima CYP1A2. Una vez refrendada la furafilina como inhibidor selectivo y específico de esta actividad, se utilizó para establecer la intervención del isoenzima CYP1A2 en el metabolismo de la cafeína y en el de determinadas aminas aromáticas heterocíclicas cuyo metabolismo genera productos con actividad carcinogénica. El interés del estudio del CYP1A2 radica en su participación en la activación de determinadas sustancias promutágenas a sus metabolitos genotóxicos y, al mismo tiempo, en la existencia de una gran variabilidad poblacional en cuanto a su actividad, que podría originar diferencias en la susceptibilidad al desarrollo de procesos cancerígenos. La cafeína suponía la posibilidad de utilizar una sustancia inocua para el estudio poblacional de esta actividad enzimática. Los objetivos de esta tesis fueron establecer la participación del isoenzima 1A2 en el metabolismo de determinados xenobióticos in vivo y en humanos, mediante el uso de un inhibidor específico de este isoenzima: la furafilina. En concreto, se estudiaron el metabolismo de la fenacetina y cafeína, así como dos de las aminas aromáticas más comunes en la dieta: el MelQx y el PhIP. El estudio se basó en dos ensayos clínicos en f