Implicaciones del metabolismo de la cafeina en la activacion de xenobioticos

Resumen

Se emplea cafeina (cf) como farmaco modelo para realizar un estudio en una poblacion control, que permita determinar mediante el empleo de cocientes metabolicos, el fenotipo acetilador, el fenotipo oxidativo y la actividad xantina oxidasa.Previamente se realizan dos estudios de inhibicion in vitro. El primero en modelo animal, empleando microsomas hepaticos de ratas pretratadas con fenobarbital y 3-metil-colantreno. Se estudia la inibicion de la reaccion de la etoxiresorufina o-desetilasa y de la (8-3h)-cafeina n3-desmetilasa, como inibidores se utilizan furafilina y diversas quinolonas. Se demuestra la relacion entre ambas reacciones catalizadas por el isozima p450ia, dado que los valores de ic50 y de ki, son muy bajos para la inhibicion de ambas reacciones para furafilina, enoxacina y acido pipemidico. El segundo estudio in vitro se realiza con microsomas hepaticos humanos, inducidos. Se emplea como inhibidor furafilina, quinidina y ketoconazol. El inhibidor furafilina indica que es el isozima p4501a2 el implicado de forma exclusiva en el paso de cf a paraxantina (px) (ic50=10um) y de px a 1-metilxantina (ic50=25um). Actua junto a otros isoenzimas en el paso de cf a teobromina (tb) y de tb a 7-metilxantina, y no interviene en el paso de cf a teofilina (tf), ni a acido 137-trimetilurico, y tampoco en el paso de px a 7- metilxantina. Se realiza un ensayo in vivo con 235 individuos (91 afectados por el sat) a los que se les suministra 200 mg de cf. Se recoge orina de 8h. Se estudia mediante tecnicas cromatograficas el fenotipo acetilador empleando los cocientes aamu/(aamu+1x+1u), aamu/(1x+1u) y aamu/1x. Se escoge el cociente aamu/ (aamu+1x+1u) y se divide a la poblacion control en 59.3% l, 38.5% rr y 3.3% rr, y para afectados 85.7% l y 14.4% rr. Para el fenotipo oxidativo se estudian los cocientes (aamu+1x+1u)/17u, (aamu+1x+1u)/px, (aamu+1x+1u+17u+px)/cf, px/cf y (px+17u)/cf. Se escoge el cociente (aamu+1x+1u)/17u y se divid