Single nucleotide polymorphism selection and pharmacogenetic prediction in antipsychotic-induced extrapyramidal effectsmtor pathway perspectives

Resumo

Los antlpsicóticos (AP) son el tratamiento prevalente para la esquizofrenia (SCZ) y los trastornos mentales relacionados. Los pacientes con SCZ tienen altas tasas de remisión y no adherencia. Además de las características intrínsecas de los trastornos mentales, las altas tasas se deben a los efectos secundarios producidos por el tratamiento con AP. Dichos efectos secundarlos incluyen alteraciones metabólicas (síndrome metabólico, SM) y motrices (efectos secundarios extrapiramldales, EPS). No todos los AP causan los mismos efectos secundarios, ya que la primera generación de AP (FGA) tiene un mayor riesgo de EPS, y la segunda generación de AP (SGA) causa principalmente SM. Los estudios comparativos entre las dos generaciones no encontraron diferencias entre los tipos de AP para reducir los síntomas negativos o cognitivos, aunque son Iguales en la respuesta al tratamiento. Los EPS han sido objeto de múltiples estudios. Comenzando con genes candidatos en importantes vías involucradas en el fenotipo: dopamlna (COMT, DATl, DRD2, DRO3, SLC18A2 y SLCA3), serotonina (HTR2A y HTR2C) y glutamato (GRIK3 y SLC6AS). Esta estrategia se basó en encontrar polimorfismos de un solo nucleótldo funcional (SNP) en los genes candidatos que se asociaron con variables clínicas. Con el tiempo, se incorporaron otros tipos de SNP, como los tagSNPs que representan un bloque de haplotlpos completo, lo que facilita la genotipificación masiva, y los eQTL, que pueden interrumpir la expresión del gen. Tales avances llevan a los estudios de asociación de genoma completo (GWA) que pueden genotipificar millones de SNPs a precios bajos y dar pistas de manera libre de hipótesis, a diferencia del enfoque del gen candidato. Sin embargo, su aplicación en farmacogenómica es escasa debido a problemas de reclutamiento que limitan el tamaño de la muestra y el poder estadístico. Otras estrategias más complejas que se utilizaron en la tesis para estudiar este fenotipo incluyen el análisis de redes de interacción proteína-proteína (PPI), ontología de genes (GO), genómica funcional convergente (CFG) y machine learning (ML). El mecanismo de acción establecido de los AP es el bloqueo del Receptor de Dopamina 2 {DR02). Alcanzando un nivel de aproximadamente el 65% del bloqueo dopaminérgico, el AP muestra efectividad. Pero, al superar dichos niveles hasta el 80% o más en el estriado, los efectos secundarios comienzan a desarrollarse, como los EPS. El efecto adverso puede ser reversible (inicio temprano) o después de una exposición a largo plazo, irreversible (inicio tardío). En la misma nota, el Receptor de Dopamina 1 (DRDl) también ha estado involucrado en los EPS. Concretamente, cuando el AP bloquea DRD2, DRDl puede promover la activación de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR}, vía directamente vinculada a EPS. Los resultados de la tesis apuntan a una expresión del gen mTOR diferente en dos cepas de ratones que presentan una susceptibilidad diferente a la EPS. Además, la expresión génica también revela procesos como la autofagia y el metabolismo de lípidos / glucosa como diferentes entre las cepas de ratones, procesos que el motor puede regular.