Genoma mitocondrial, mitocondriopatías y cáncer

Resumo

La mitocondria resulta clave para numerosas funciones celulares como la obtención de energía y la señalización celular. Este orgánulo alberga su propio genoma que contiene la información únicamente para 37 genes cuya función es esencial para el sistema OXPHOS. Cambios en la secuencia del ADNmt pueden producir desde enfermedades severas (mutaciones) a no tener manifestación alguna (polimorfismos silentes). El sistema de cíbridos transmitocondriales representa un modelo de estudio ampliamente utilizado ya que permite aislar el efecto producido por diferentes variantes de ADNmt. La neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) está considerada como la patología mitocondrial más común. En ella, 3 mutaciones (m.3460G>A, m.11778G>A y m.14484T>C), todas ellas afectando al Complejo I, explican el 95% de los casos. A pesar de ser una enfermedad considerablemente estudiada existen preguntas sin resolver. En esta tesis describimos el primer caso de un paciente portador de 3 mutaciones LHON en su molecula de ADNmt (m.11778G>A, m.14484T>C y m.11253T>C). El estudio molecular sobre cíbridos demostró la ausencia de sinergia entre estas mutaciones, presentando todos los cíbridos de pacientes LHON una afectación moderada y sugiriendo un mecanismo de acción común. La función mitocondrial, además de ser clave en las patologías mitocondriales clásicas, ha sido implicada en otras como el cáncer. En este sentido, el efecto Warburg (glucolisis aerobia) ha sido descrito como uno de los sellos característicos de las células tumorales. Por otro lado, se han encontrado mutaciones en el ADNmt en la mayoría de tumores, aunque su papel es aún controvertido. Para estudiar el proceso de reprogramación metabólica se estudió la función mitocondrial en una serie de 4 líneas celulares epiteliales, MCA3D, PB, A5 y CarC con un potencial tumorigénico creciente. Los resultados mostraron un aumento de la tasa glucolítica a medida que aumenta la tumorigenicidad de las líneas celulares, pero sin una afectación de la función mitocondrial. Estos resultados apoyan la teoría de que la mitocondria no tiene por qué estar afectada necesariamente en las células tumorales, pero sí el metabolismo energético. Por otro lado, sumándose a esta tendencia natural de acumulación de mutaciones en tumores, la línea parental 143B de osteosarcoma humano (sobre la que se realizaron los cíbridos LHON) posee una mutación en MT-COI en el ADNmt. Curiosamente, la eliminación del ADNmt o la sustitución de este ADNmt por una molécula sin mutaciones o con la mutación severa m.8363G>A eliminaban su tumorigenicidad, sugiriendo que la presencia de mutaciones moderadas eran necesarias para mantener el fenotipo tumoral. Esta hipótesis que fue confirmada mediante la utilización de cíbridos portadores de las 3 mutaciones primarias LHON y sus controles de haplogrupo. Los principales mecanismos alterados que explica estas diferencias en función de ADNmt fueron una mayor producción de ROS y un aumento de resistencia a apoptosis.