Estudi dels efectes antineoplàsics del tractament amb Vorinostat, Vitamina D i radioteràpia en el càncer d’endometri

Resumo

El carcinoma d'endometri (CE) és la neoplàsia més freqüent del tracte genital femení en els països desenvolupats. El CE és una malignització de les cèl·lules epitelials que revesteixen l'úter en el seu interior. Tot i que quan està confinat l’úter té bon pronòstic, quan surt de la cavitat uterina es torna una malaltia pràcticament incurable, per la qual cosa requereix la recerca de nous fàrmacs. La identificació de noves dianes terapèutiques a més dels mecanismes moleculars d’actuació d’aquests fàrmacs en aquesta neoplàsia, té una gran rellevància translacional. Si es compara amb els tractaments tradicionals, quimioteràpia o radioteràpia, la teràpia contra dianes moleculars presenta un gran avantatge per la seva especificitat, tant en la relació fàrmac?diana com diana?tumor. Això permet reduir la toxicitat indiscriminada dels tractaments anticancerosos, i addicionalment, actuar de forma dirigida contra determinats subgrups de tumors. Per altra banda, aquests fàrmacs poden actuar de forma sinèrgica entre ells o en combinació amb tractaments clàssics. L’augment del coneixement sobre l’etiologia del càncer ha permès descobrir noves dianes alterades específicament en les cèl·lules tumorals, com és el cas de les HDACs. Aquest fet ha motivat, per exemple, el desenvolupament del Vorinostat, un inhibidor de les HDACs. Els resultats obtinguts en aquesta tesi demostren que el Vorinostat és efectiu i selectiu per a les cèl·lules tumorals de CE. A nivell molecular, el Vorinostat en el CE indueix l’acetilació de les histones i altres proteïnes cooperant en el procés d’apoptosi caspasa-dependent. A més a més, el Vorinostat és eficient a l’hora de reduir la viabilitat, proliferació i induir una parada en el cicle cel·lular. El tractament juntament amb antioxidants rescata la mort induïda pel Vorinostat, fet que conclou que l’efecte letal del Vorinostat està relacionat amb l’estrès oxidatiu a través de la producció de ROS. Estudis previs demostren que la vitamina D (VD) és un factor d’inhibició tumoral en molts tipus de neoplàsies, però, la relació causa-efecte de presentar baixos nivells de VD en sèrum i desenvolupar càncer segueix estan incompleta. Els nostres estudis fets amb tissues microarrays (TMA) demostren que els casos de CE presentaven nivells baixos de CYP24A1 (enzim mitocondrial que degrada els metabòlits de la VD) juntament amb nivells baixos de VDR (receptor de la VD) nuclear i citoplasmàtic; els casos més agressius de CE, el tipus III, podien presentar nivells baixos de CYP27A1 (enzim que converteix la VD en 25(OH)D) o nivells alts de CYP24A1 en comparació amb els endometris normals (EN) analitzats. El tractament amb VD3, colecalciferol, de les línies cel·lulars de CE va ser suficient a l’hora de disminuir la capacitat clonogènica de les cèl·lules i la seva viabilitat a més d’induir efectes antiproliferatius. Globalment, els treballs que constitueixen aquesta tesi doctoral suposen una contribució important en el coneixement del mecanisme molecular d’acció del Vorinostat, antioxidants i la VD, fàrmacs que podrien ser efectius pel tractament/prevenció/atenuació del CE.