Role of DYRK1A in hippocampal neuroplasticityimplications for Down syndrome

Resumo

Las conexiones sinápticas tienen la capacidad de responder a la actividad de neuronas ajustando sus propiedades biológicas para incrementar su actividad. En el síndrome de Down (SD) se ha sugerido que los deterioros cognitivos son resultado de alteraciones en la plasticidad neuronal del hipocampo. No obstante, se desconoce qué genes específicos están implicados en estos fenotipos en el contexto de la trisomía del cromosoma 21. DYRK1A es una serina/treonina quinasa, que cuando se encuentra sobreexpresada recapitula el déficit de aprendizaje y de memoria dependiente del hipocampo característico del SD. En esta tesis, se han estudiado los efectos de la sobreexpresión de DYRK1A en la plasticidad neuronal del hipocampo. Hemos descubierto que ratones transgénicos con sobreexpresión de Dyrk1A (TgDyrk1A) presentan alteraciones morfológicas en las regiones CA1 y CA3 del hipocampo, una limitación estructural en las conexiones neuronales que es relevante para entender la relación entre estructura y función. Además, hemos encontrado una reducción en la LTP posiblemente debida a los cambios en la conectividad y ocupación dendrítica. La excitabilidad de las dendritas y la morfología neuronal son factores determinantes de la eficacia sináptica y por tanto pueden contribuir a los déficits de aprendizaje y memoria detectados. Hemos demostrado defectos importantes en la neurogénesis adulta en el giro dentado incluyendo reducciones en la proliferación celular y alteraciones en el ciclo celular. Además, hemos observado una reducción en el número de células que salen del ciclo celular que conduce a una migración precoz de las nuevas células generadas y un déficit de la supervivencia. Por otra parte, en ratones TgDyrk1A hemos detectado una disminución en la proporción de nuevas neuronas que se activan con el aprendizaje, indicando una menor integración de éstas en los circuitos implicados en el aprendizaje. Algunas de estas alteraciones han sido rescatadas por la normalización de DYRK1A quinasa utilizando un inhibidor de DYRK1A, epigallocatechin-3-gallate. La estimulación ambiental también normaliza la sobreexpresión de DYRK1A quinasa en el hipocampo, y rescata la morfología, la plasticidad sináptica y las alteraciones en la neurogénesis adulta en ratones TgDyrk1A. Llegamos a la conclusión de que Dyrk1A es un buen gen candidato para explicar los déficits de plasticidad neuronal en el SD y que tratando el exceso de actividad de la quinasa DYRK1A farmacológicamente o mediante la estimulación ambiental en el adulto podría corregir estos defectos en el SD.