Monitorización de atomoxetina en matrices biológicas pediátricas no convencionales

Resumo

Introducción El trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), es la alteración neuroconductual más frecuente en la infancia. Su etiología es multifactorial, siendo la heredabilidad el factor de mayor peso. El diagnóstico es clínico. El tratamiento farmacológico juega un papel crucial en su manejo, siendo el metilfenidato y la atomoxetina los fármacos más comúnmente utilizados. La atomoxetina, es el primer fármaco no psicoestimulante aprobado para su uso en el TDAH. Se metaboliza por el citocromo 450 2D6 que en función de su polimorfismo genético, dará lugar a dos poblaciones de individuos: metabolizadores rápidos y metabolizadores lentos. Para la monitorización de fármacos se han usado comúnmente el plasma o la orina (matrices convencionales), siendo el plasma la matriz biológica más utilizada, pero al ser invasiva, ha sido habitualmente rechazada en pediatría. En el caso de la atomoxetina, los estudios publicados de monitorización en plasma y/o orina son escasos. No es hasta 2003 que Witcher y col. publican el primero realizado en niños. Las matrices biológicas no convencionales descritas hasta la actualidad son numerosas, pero poco usadas en la práctica clínica. En 2012, nuestro grupo publica los primeros estudios de monitorización de atomoxetina en saliva, cabello y sudor. Pacientes y métodos Se estudian seis pacientes afectos de TDAH en tratamiento con atomoxetina. Tres de ellos tomaban medicación concomitante. Se han estudiado las concentraciones de atomoxetina y sus principales metabolitos (4-hidroxi-atomoxetina y N-desmetil-atomoxetina) en plasma, orina, saliva, cabello y sudor. Las muestras se analizaron por cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas en tándem Resultados En plasma y orina se detectaron atomoxetina y sus dos metabolitos siendo las concentraciones de atomoxetina en plasma muy superiores a las de 4-hidroxi-atomoxetina y N-desmetil-atomoxetina. En orina, la concentración de 4-hidroxi-atomoxetina fue más elevada que la de atomoxetina. En saliva, se detectaron atomoxetina y 4-hidroxi-atomoxetina, pero no se detectó N-desmetil-atomoxetina. Las concentraciones de atomoxetina fueron solo discretamente superiores a las de 4-hidroxi-atomoxetina. Se observaron unas correlaciones estadísticamente significativas entre las concentraciones de atomoxetina y 4-hidroxi-atomoxetina del plasma y la saliva. En el cabello, se detectó atomoxetina en todos los segmentos de cabello estudiados y en la mayoría también se detectó 4-hidroxi-atomoxetina. No se detectó N-desmetil-atomoxetina. En el sudor, se detectó atomoxetina pero no se detectó 4-hidroxi-atomoxetina ni N-desmetil-atomoxetina. La medicación concomitante se estudió en plasma, saliva y cabello. Discusión No se pudo demostrar una relación lineal entre la dosis administrada y las concentraciones de atomoxetina en saliva, cabello y sudor. Las concentraciones de atomoxetina en las distintas matrices variaron de un paciente a otro, incluso tomando la misma dosis al día. Estas fluctuaciones pueden ser explicadas por las diferencias interindividuales en el metabolismo, incluidas las debidas al polimorfismo genético del citocromo 450 2D6. También podrían ser explicadas por la toma concomitante de medicación metabolizada por los mismos isoenzimas. La atomoxetina circula en el plasma fuertemente unida a las proteínas plasmáticas y tiene un bajo volumen de distribución, lo que se traduce por un bajo depósito en tejidos y por ello las bajas concentraciones de atomoxetina medidas en el saliva, cabello y sudor de los pacientes del estudio. Conclusiones Aunque éste es un estudio preliminar realizado con un número reducido de pacientes, los resultados obtenidos son útiles para asegurar que se pueden encontrar concentraciones de atomoxetina en la saliva y el sudor a la hora de su administración por vía oral. El cabello, como se ha demostrado con otros fármacos, nos es útil para demostrar la toma continuada de la atomoxetina, es decir la adherencia al tratamiento.