The pharmacology of SVT-40776, a new muscarinic antagonist for the treatment of urinary incontinence

Resumo

L'estudi està centrat en la caracterització farmacològica d'un nou fàrmac per la incontinència urinària per hiperactivitat de la bufeta, anomenada Overactive Bladder (OAB). És un problema clínic molt comú, que s'origina quan existeix una disfunció de les vies de senyalització del sistema nerviós central o perifèric, de l´uroteli, del múscle llis o altres components del teixit. Quan el control conscient del reflex parasimpàtic de la micció es alterat, apareixen els símptomes de la OAB, creant un seriós problema de salut, amb gran impacte social i psicològic. Existeixen 7 fàrmacs disponibles, antagonistes muscarínics no selectius o lleugerament selectius vers el receptor M3: oxibutinina (OXY), tolterodina (TOL), propiverina, fesoterodina, trospium, darifenacina (DAR) i solifenacina (SOL). Tots ells han demostrat eficàcia per tractar els símptomes de la OAB, però la seva farmacocinètica i perfil d'efectes secundaris fa encara necessari disposar de fàrmacs més segurs al mercat. L'objectiu d'aquest treball ha estat caracteritzar la farmacologia del SVT-40776, com un fàrmac potencialment més segur pel tractament de la OAB. Postulàvem que un antagonista muscarinic sense afinitat per el receptor M2 seria predictiu d'un perfil cardiovascular més segur. A més, volíem demostrar que un antagonisme sobre M2 no es requereix per aconseguir efectivitat dels antagonistes no selectius inhibint les contraccions colinèrgiques observades en els malalts de OAB. La afinitat i selectivitat del SVT-40776 pel receptor humà M3 va ser determinat per estudis de fixació amb [3H]NMS en membranes de cèl.lules CHO que expresaven els receptors clonats humans. SVT-40776 va mostrar tenir l'afinitat (Ki= 0.19 nM) i selectivitat superior (203-fold vs. M2) pel receptor humà M3, en comparació amb els altres antimuscarincs testats (OXY, TOL, DAR, SOL). SVT-40776 va mostrar-se com un antagonista reversible. En els estudis funcionals in vitro en teixit aïllat (detrusor de bufeta de ratolí), SVT-40776 va inhibir les contraccions induïdes per un agonista colinèrgic (carbacol, CCh), produint un desplaçament de les corbes acumulatives dosi-resposta d'aquest agonista (pA2 = 9.5). L'activitat antagonista per TOL, SOL i DAR va ser de 8.4, 8.6 i 8.7, respectivament. En preparacions d'atria (efecte mediat per M2), les corbes de CCh van ser antagonitzades per tots els compostos. El rang de potència dels antagonistes (pA2) va ser TOL (8.5), SOL (7.8), DAR (7.3) i SVT-40776 (7.3). SVT-40776 va mostrar el marge més gran de selectivitat bufeta vs. atria (x199), predient un millor perfil cardiovascular de seguretat comparat amb els altres antagonistes. En els estudis funcionals de teixit aïllat ex vivo en ratolí (obtenint el teixit 3h post-administració oral) SVT-40776 va inhibir concentració-depenent les contraccions induïdes per CCh. El pA2-ED va ser 0.72 mg/kg en bufeta i 40.3 mg/kg en atria, obtenint un marge cor vs. bufeta de 58. Això compara favorablement amb TOL (0.21), SOL (1.5) i DAR (2.4). El conill porquí va ser l'animal escollit pels estudis in vivo donat que la proporció de receptors M3:M2 (1:3) era similar a la humana (1:3) comparada amb la rata (1:9), així com per la similitud morfològica i funcional a la uretra humana. Com a conclusió general, SVT-40776 va inhibir dosi-resposta les contraccions de micció en els dos models usats, el isovolumètric i el cistomètric, sense afectar a la pressió arterial i/o a la freqüència cardíaca. Així, l'ordre de mes a menys potencia segons els resultats de fixació al receptor humà va ser SVT-40776>DAR >TOL>SOL. Pels estudis funcionals va ser SVT-40776>DAR > SOL> TOL.Així, aquest estudi mostra que SVT-40776 és l'antagonista muscarinic més potent i selectiu M3 vs. M2 descrit fins ara pel tractament de la OAB. El perfil confirma que M2 no és necessari per aconseguir modulació de la bufeta. El compost està actualment en Fase Clínica II.