Implicación de Rhoe en supresión tumoral

Resumo

RhoE (también llamada Rnd3) es una GTPasa atípica, ya que se encuentra unida permanentemente a GTP y carece de actividad GTPasa. Pertenece a la familia de proteínas Rho, relacionadas con la regulación de la dinámica del citoesqueleto de actina y con otras funciones celulares como la migración, proliferación y supervivencia. En trabajos previos, describimos que la sobreexpresión de RhoE induce una parada del ciclo celular y también apoptosis en diferentes líneas tumorales. En este estudio, nos planteamos abordar el posible papel oncosupresor de RhoE utilizando un modelo de ratón en que la expresión de esta proteína está interrumpida por un cassette de gene trapping (RhoE gt). Con este modelo, hemos caracterizado los fibroblastos primarios derivados de embriones carentes de la expresión de RhoE (RhoE gt/gt) con respecto a las distintas funciones que se han asignado previamente a esta proteína, tales como el efecto sobre el citoesqueleto de actina, la inhibición de la vía RhoA-ROCK-MLC, la resistencia a genotóxicos y la proliferación celular. Además, hemos utilizado dos modelos de carcinogénesis inducida para determinar el impacto de la ausencia de RhoE sobre la aparición de tumores. Finalmente, hemos investigado la importancia de RhoE en el proceso de metástasis silenciando la expresión de esta proteína en células MDA-MB-231. Nuestros resultados indican que la ausencia de RhoE produce un aumento de las fibras de estrés de actina, probablemente a través de la ruta Cdc42/PAK-1/MLC. A diferencia de lo descrito previamente en otros modelos, los fibroblastos carentes de la expresión de RhoE no se diferencian de los silvestres en cuanto a la resistencia a genotóxicos ni a la proliferación celular. Sin embargo, presentan una mayor rapidez de inmortalización por pases seriados y cierta pérdida de la inhibición por contacto. Además, la ausencia de RhoE coopera con Ras y E1A en la formación de colonias. Finalmente, los ratones heterocigotos RhoE +/gt tienen una mayor susceptibilidad a la aparición de papilomas y conversión a carcinomas en el modelo de carcinogénesis en piel por DMBA/TPA. Además, al silenciar la expresión de RhoE se aumenta la capacidad metastática en células MDA-MB-231 en el modelo de xenotrasplante en ratones inmunocomprometidos nu/nu. Todos estos resultados demuestran un nuevo papel de RhoE como supresor tumoral, con especial impacto sobre el proceso de metástasis.