Preclinical models for OMA1-targeted therapies

Resumo

OMA1 es una metalopeptidasa mitocondrial que se activa por estrés y regula la ultraestructura mitocondrial, la morfología mitocondrial, la respuesta integrada al estrés y la apoptosis. Su deleción en modelos de ratón ha demostrado proteger contra el daño renal por isquemia/reperfusión, la neurodegeneración y la insuficiencia cardiaca. La implicación de OMA1 en insuficiencia cardiaca ha sido confirmada en humanos. Teniendo en cuenta el potencial de OMA1 como diana terapéutica, nos preguntamos en qué otros escenarios clínicos la protección de OMA1 en insuficiencia cardiaca sería más relevante. La cardio-oncología es una subespecialidad reciente que estudia las alteraciones cardiovasculares relacionadas con las terapias oncológicas. Dado el creciente número de supervivientes de cáncer, la importancia de este campo es clara. Bajo esta perspectiva, se definieron cuatro objetivos para la tesis doctoral. Primero, explorar el papel de OMA1 en modelos de cardio-oncología, para estimar si los inhibidores de OMA1 en desarrollo podrían ser útiles en estos pacientes. Segundo, estudiar si la deleción de Oma1 tras el inicio del daño cardiaco tiene acción terapéutica, además de la ya estudiada acción preventiva. Tercero, desarrollar y optimizar ensayos para analizar la actividad de OMA1 en estudios de screening de moléculas de interés. Cuarto, examinar los potenciales efectos adversos a largo plazo de la deleción constitutiva de Oma1 en ratones. Probamos diversos modelos de cardio-oncología, testando el papel de varias de sus premisas experimentales sobre el efecto fisiopatológico obtenido. Ninguno de los protocolos de cardiotoxicidad estudiados representó adecuadamente la cardiotoxicidad humana en un medio plazo. Para la construcción de nuevos modelos recomendamos el uso de dosis acumuladas altas de doxorrubicina distribuidas en múltiples dosis bajas en el tiempo. OMA1 participa en la apoptosis inducida por doxorrubicina y su deleción retrasó la mortalidad in vivo. La dinámica de los macrófagos residentes tras el tratamiento con doxorrubicina es condicionada por la expresión de OMA1. Generamos tanto modelos genéticos inducibles de deleción de Oma1 como modelos de insuficiencia cardiaca tras constricción aórtica con fracción de eyección preservada y reducida. La deleción en corazón de Oma1 tras el inicio de la hipertrofia previno el desarrollo de la fibrosis asociada a insuficiencia cardiaca, indicando que la deleción de Oma1 tiene eficacia terapéutica. Los estudios longitudinales sobre ratones Oma1-KO constitutivos indicaron que estos presentan una incidencia de cáncer más alta y temprana con una reducción acorde de la supervivencia. Esto llama a la prudencia en la administración de los inhibidores de OMA1 y abre la posibilidad de usar activadores de OMA1 para el tratamiento contra el cáncer. Determinamos que la actividad de OMA1 puede ser estimada por su papel directo sobre la proteólisis de OPA1 e indirecto sobre la fragmentación mitocondrial. Creamos un ensayo secundario masivo basado en la fragmentación mitocondrial.