Aplicaciones de la genética a la cardiología clínica: hipercolesterolemia familiar y miocardiopatía dilatada alcohólica

Abstract

Introducción La medicina genética cardiovascular es un área emergente dedicada a identificar y comprender las afecciones cardiacas hereditarias y al desarrollo y validación de los algoritmos y las pautas para su diagnóstico y tratamiento. Las consultas especializadas en genética cardiovascular brindan asesoramiento y pruebas genéticas y proporcionarán terapias específicas. Aunque prácticamente todas las enfermedades cardiovasculares tienen un componente genético, es en las enfermedades monogénicas en las que ha sido posible avanzar más. Entre ellas destacan las miocardiopatías (dilatada, hipertrófica, restrictiva, arritmogénica, etc), canalopatías (Síndrome de QT largo y corto, Brugada, etc), y otras como la hipercolesterolemia familiar o el síndrome de Marfan. La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad autosómica dominante causada por un trastorno del metabolismo de los lípidos de origen genético, que provoca una elevada concentración plasmática de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C). La exposición prolongada a altos niveles de LDL-C acelera la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, y, especialmente, la enfermedad coronaria, que sin tratamiento aparecerá de forma precoz. En el 79% de los casos la HF es causada por mutaciones en el gen del receptor de LDL. Mutaciones en los genes APOB Y PCSK9 representan el 5% y el 1% de los casos respectivamente. El restante 15% son de origen poligénico o causado por otras mutaciones todavía no identificadas. El diagnóstico de HF se realiza mediante criterios clínicos y pruebas genéticas. Las principales características del trastorno son la concentración plasmática elevada de LDL-C, signos físicos típicos (xantomas tendinosos o arco corneal) y los antecedentes familiares de enfermedad coronaria prematura. Todos ellos se han utilizado para desarrollar scores diagnósticos de HF. Los principales son los criterios de la Red Holandesa de Lípidos (DLCN), los criterios Make Early Diagnosis to Prevent Early Death (MEDPED) y los del Registro Simon Broome (SB). El estudio genético puede confirmar un diagnóstico clínico o ayudar a identificar a los casos índices, cuyos familiares requerirán pruebas de detección. Mejorar la detección precoz de la HF es esencial para la reducción efectiva de la morbilidad y la mortalidad de los pacientes con enfermedad cardiovascular. La miocardiopatía dilatada (MCD) es una enfermedad del músculo cardiaco, caracterizada por dilatación y disfunción sistólica del ventrículo izquierdo en ausencia de enfermedad coronaria o condiciones de carga anormales suficientes para causar disfunción sistólica global. Los pacientes afectados pueden desarrollar insuficiencia cardiaca, arritmias y muerte súbita. La MCD se estima que afecta a una de cada 250 personas y es la causa más frecuente de insuficiencia cardiaca en pacientes jóvenes, el tipo más común de miocardiopatía y la primera causa de trasplante cardiaco a nivel mundial. La MCD no se trata de una entidad única, sino de una vía final común en respuesta a una serie de insultos genéticos y ambientales sobre el miocardio, que originarían este fenotipo. Las causas de MCD se pueden clasificar en genéticas y no genéticas, aunque en determinadas circunstancias la predisposición genética podría interactuar con factores extrínsecos o ambientales. Hay amplios datos sobre la etiología familiar en la MCD, suponiendo entre el 30-50% de todos los casos de MCD. Dentro de las causas no genéticas, varios compuestos químicos pueden inducir MCD, los más comunes son el consumo excesivo de alcohol y los agentes quimioterápicos. La miocardiopatía dilatada alcohólica (MCA) se caracteriza por dilatación y disfunción del ventrículo izquierdo. Su diagnóstico es de exclusión, en un paciente con MCD en el que se han descartado otras causas y que presenta una historia de abuso prolongado de alcohol, clásicamente >80 gramos diarios durante más de 5 años. La miocardiopatía dilatada alcohólica representa en algunos estudios el 21-32% de los casos de MCD, aumentando en otros hasta el 40%, por lo que se considera la principal causa de miocardiopatía dilatada no isquémica en nuestro medio. Las manifestaciones clínicas de la MCA aparecen cuando el daño es avanzado y en algunos casos irreversible. Los síntomas están relacionados con la disminución del gasto cardiaco, y no difieren de los presentes en los casos de insuficiencia cardiaca de otras etiologías: disnea, inicialmente de esfuerzo, edema periférico, cansancio. En cuanto al tratamiento los pacientes deben suspender el consumo de alcohol, tras lo cual muchos pacientes recuperan la función sistólica. Además deben recibir tratamiento betabloqueante, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) o antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA2). A esto se añadirían otros fármacos y dispositivos en función de la persistencia de síntomas, la evolución clínica o la presencia de arritmias. Objetivos Evaluar la prevalencia de HF confirmada mediante estudio genético en pacientes que han sufrido un síndrome coronario agudo (SCA) y comparar el rendimiento diagnóstico del estudio genético frente a los criterios clínicos habitualmente utilizados para el diagnóstico de HF. Evaluar el papel de los genes asociados con la MCD en la fisiopatología de la MCA y examinar los efectos de la ingesta de alcohol y el genotipo en el desarrollo de la MCA. Métodos Se realizó un estudio genético de 7 genes causales de HF o fenotipos similares (LDLR, APOB, PCSK9, APOE, LDLRAP1 y LIPA) en 103 pacientes que ingresaron por SCA y presentaban niveles de LDL colesterol ≥ 160 mg/dl. A estos pacientes se les aplicaron además los scores clínicos de Simon Broome (SB) y Dutch Lipid Clinic (DLC) usados habitualmente para el diagnóstico clínico de HF. Se comparó la capacidad diagnóstica de HF de los scores clínicos y del estudio genético. Para el estudio sobre MCA se estudiaron genéticamente 141 casos de MCA, 716 casos de MCD y 445 voluntarios sanos. Se comparó la prevalencia de mutaciones en nueve genes asociados con MCD hereditaria (BAG3, LMNA, TCAP, TNNC1, TNNC2, DSP, SCN5A, TTN, MYH7). Resultados La prevalencia de HF confirmada genéticamente fue de 8,7% (IC 95%: 4,3-16,4%). La prevalencia de HF probable o definitiva según los criterios DLC fue del 27,2% IC 95%:19,1-37%, n=28), mientras que los criterios SB identificaron al 27,2% (IC 95%: 19,1-37%, n=28) como HF posible o definitiva. Los criterios DLC y SB no identificaron a 4 (44%) y 3 (33%) de los pacientes con HF genéticamente confirmada respectivamente. El estudio genético familiar permitió identificar 6 individuos más con HF. En cuanto a los pacientes con MCA, tras la caracterización genética, las variantes en los genes que causan MCD se encontraron con mayor frecuencia en los pacientes con MCA que en los sujetos control (13,5% vs. 2,9%; p=0,000012), pero de forma similar a lo documentado en los pacientes con MCD (13,5% vs 19,4%; p=0,12) y con un predominio de variantes de truncamiento en el gen de la titina (TTNtv) (9,9%). La presencia de TTVtv no predijo fenotipo, resultado o recuperación funcional en el tratamiento de pacientes con MCA. Conclusiones La prevalencia de HF confirmada genéticamente en pacientes con SCA<65 años y con LDL-C ≥ 160 mg/dl es aproximadamente del 9%. Los algoritmos clínicos usados habitualmente para el diagnóstico de HF no identifican con precisión a los pacientes afectados de HF en este contexto. Las pruebas genéticas deben recomendarse en pacientes jóvenes con SCA y niveles elevados de LDL-colesterol para permitir el diagnóstico precoz de los pacientes con hipercolesterolemia familiar y sus familiares en situación de riesgo. En la patogénesis de la MCA existe un componente genético predisponente. Nuestros datos apoyan un modelo en el cual el alcohol y otros factores ambientales interactúan con el genotipo para determinar el fenotipo cardiaco. Por todo ello debe considerarse la realización de estudio familiar y pruebas genéticas en pacientes con miocardiopatía dilatada alcohólica.